Злокачественные ново­образования и тромбозы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.7.14-23

02.08.2019
16

1) Научно-исследовательский институт тромбоза и атеросклероза, медицинский факультет Университета МакМастер, Онтарио, Канада; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский институт им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра акушерства и гинекологии № 2, Москва, Россия

Цель исследования. Провести систематический анализ данных о взаимосвязи рака и тромботических осложнений, проанализировать факторы риска развития тромбоза у онкологических пациентов.
Материалы и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей по данной теме, найденных в e-Library и Pubmed и опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Представлены данные о возможностях применения антикоагулянтной терапии у онкологических больных. Проанализированы особенности ведения пациентов с рецидивирующими тромбозами: изменение дозировки низкомолекулярного гепарина или необходимость имплантации кава-фильтра в нижнюю полую вену.
Заключение. Активация коагуляции может увеличить риск развития рака, и, наоборот, действие антикоагулянтов может снизить риск развития некоторых видов рака.

Взаимосвязь между тромботическими осложнениями и злокачественными новообразованиями показана во многих работах. Ее часто называют феноменом Труссо, или синдромом Труссо, но этот термин первоначально характеризовал состояние воспаления вен, которое приводило к мигрирующему поверхностному тромбофлебиту на фоне скрытой формы рака внутренних органов [1]. Синдром был описан Арманом Труссо в 1865 г. [2, 3]. Это взаимное влияние между тромбозом глубоких вен и раком формирует порочный круг патогенеза как роста и метастазирования новообразования, так и тромбоэмболических осложнений (рис. 1).

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) увеличивается у пациентов с онкологическими заболеваниями. В классическом исследовании P. Prandoni и соавт. [4] у 842 пациентов с ВТЭ риск рецидива тромбоза в течение 12 месяцев составил 20,7% среди пациентов с онкологическими заболеваниями и 6,8% – у пациентов без злокачественных новообразований. В то же время рак диагностируется впервые у 20% пациентов с предшествующим эпизодом ВТЭ. Кроме того, возникновение ВТЭ является фактором негативного прогноза для пациентов со злокачественными новообразованиями, поскольку тромботические осложнения являются маркером снижения выживаемости [5]. С другой стороны, у 10% пациентов с идиопатическими ВТЭ диагностирован рак в течение следующих 12 месяцев [6]. Таким образом, взаимосвязь между злокачественными новообразованиями и тромботическими осложнениями определенно прослеживается.

Факторы риска тромботических осложнений, ассоциированных со злокачественными новообразованиями

Факторы риска развития тромбоза у пациентов со злокачественными новообразованиями могут быть разделены на опухоль-зависимые, терапия-зависимые и пациент-зависимые (табл. 1).

Факторы риска, связанные непосредственно с новообразованием, иллюстрируют три механизма, описанные Рудольфом Вирховым (триада Вирхова): снижение кровотока из-за компрессии опухолевыми массами вены крупного калибра; повреждение сосуда в процессе инвазии или воздействия на эндотелий опухолевых факторов и, наконец, гиперкоагуляция, обусловленная опухоль-ассоциированными прокоагулянтами и проагрегантами, в частности, муцином или раковым прокоагулянтом (СР), выделенным из аденокарциномы, который непосредственно способен активировать X-фактор свертывания.

Таким образом, существуют некоторые биомаркеры, которые можно использовать для оценки риска того, что у пациента с тромботическим эпизодом, вероятно, может быть рак: растворимый тканевый фактор (ТФ), растворимый P-селектин, повышенный C-реактивный белок, высокий Д-димер после острой фазы тромбоза, количество тромбоцитов выше 350×109/л или количество лейкоцитов выше 11×109/л.

Скрининг новообразований у пациентов с ВТЭ

У значительного числа пациентов с тромбозом рак может быть диагностирован в течение 12 месяцев [6, 7]. Этот вывод был получен из систематического обзора литературы по данным 36 исследований. Более того, обширный скрининг на наличие онкологических заболеваний с использованием компьютерной томографии органов брюшной полости и таза увеличивал скорость обнаружения данной патологии с 49 до 70%. Конечной целью скрининга является раннее выявление рака, чтобы увеличить шансы на излечение и тем самым снизить смертность. Опубликованы три проспективных рандомизированных исследования, в которых сравнивается возможность обнаружения злокачественного процесса при применении стандартного и расширенного скринингов у пациентов с идиопатической ВТЭ (табл. 2) [8–10].

Увеличение частоты выявления случаев рака при проведении обширного скрининга статистически незначимое, однако смертность ниже в группе расширенного скрининга: относительный риск (ОР) составляет 0,67 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,33–1,33). На основании чего мы не можем рекомендовать проводить расширенный скрининг на наличие онкологической патологии у каждого пациента с идиопатической ВТЭ, а только с учетом дополнительных факторов риска, связанных с полом и возрастом пациентов [8, 11].

Прогнозирование риска тромбоза у онкологических больных

Пациенты с онкологическими заболеваниями могут иметь повышенный риск кровотечения из-за тромбоцитопении, связанной с химиотерапией, или из-за локализации опухоли вблизи сосудов, что ограничивает возможности проведения рутинной тромбопрофилактики с помощью антикоагулянтов. При анализе 235 149 случаев рака H. Chew и соавт. [5] обнаружили, что в течение первого года после постановки диагноза наибольший риск тромбоэмболии наблюдался у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы (табл. 3).

Было разработано несколько моделей оценки риска развития ВТЭ для лучшего прогнозирования того, пациентам с какими онкологическими заболеваниями профилактика ВТЭ будет особенно полезна. Наиболее известной и достоверной является шкала Khorana по оценке риска ВТЭ, предназначенная для амбулаторных пациентов, получающ...

Список литературы

  1. Varki A. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood. 2007; 110(6): 1723-9.
  2. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique Medicale de l'Hotel-Dieu de Paris. 1865; 3: 490-515.
  3. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бреннер Б. Синдром Труссо: забытое прошлое или актуальное настоящее? Акушерство и гинекология. 2018; 2: 27-34.
  4. Prandoni P., Lensing A.W., Piccioli A., Bernardi E., Simioni P., Girolami B. et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002; 100(10): 3484-8.
  5. Chew H.K., Wun T., Harvey D., Zhou H., White R.H. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch. Intern. Med. 2006; 166(4): 458-64.
  6. Prandoni P., Lensing A.W., Büller H.R., Cogo A., Prins M.H., Cattelan A.M. et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N. Engl. J. Med. 1992; 327(16): 1128-33.
  7. Carrier M., Le Gal G., Wells P.S., Fergusson D., Ramsay T., Rodger M.A. Systematic review: the Trousseau syndrome revisited: should we screen extensively for cancer in patients with venous thromboembolism? Ann. Intern. Med. 2008; 149(5): 323-33.
  8. Carrier M., Lazo-Langner A., Shivakumar S., Tagalakis V., Zarychanski R., Solymoss S. et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2015; 373(8): 697-704.
  9. Piccioli A., Lensing A.W., Prins M.H., Falanga A., Scannapieco G.L., Ieran M. et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2004; 2(6): 884-9.
  10. Prandoni P., Bernardi E., Valle F.D., Visonà A., Tropeano P.F., Bova C. et al. Extensive computed tomography versus limited screening for detection of occult cancer in unprovoked venous thromboembolism: a multicenter, controlled, randomized clinical trial. Semin. Thromb. Hemost. 2016; 42(8): 884-90.
  11. Воробьев А.В., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Бреннер Б. Нарушения функции системы гемостаза и канцерогенез. Современное состояние вопроса. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 28-33.
  12. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., Lyman G.H., Francis C.W. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008; 111(10): 4902-7.
  13. Ay C., Dunkler D., Marosi C., Chiriac A.L., Vormittag R., Simanek R. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010; 116(24): 5377-82.
  14. Verso M., Agnelli G., Barni S., Gasparini G., LaBianca R. A modified Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy: the Protecht score. Intern. Emerg. Med. 2012;7(3): 291-2.
  15. Pelzer U., Sinn M., Stieler J., Riess H. Primary pharmacological prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with advanced pancreatic cancer treated with chemotherapy? Dtsch. Med. Wochenschr. 2013; 138(41): 2084-8.
  16. Vorobiev A.V., Makatsaria A.D., Chabrov A.M. Thrombophilia markers in cancer patients during chemotherapy and radiation therapy. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2006; 35(1-2): A20.
  17. van Es N., Di Nisio M., Cesarman G., Kleinjan A., Otten H.M., Mahé I. et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica. 2017; 102(9): 1494-501.
  18. Farge D., Debourdeau P., Beckers M., Baglin C., Bauersachs R.M., Brenner B. et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(1): 56-70.
  19. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double- blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br. J. Surg. 1997; 84(8): 1099-103.
  20. Agnelli G., Bolis G., Capussotti L., Scarpa R.M., Tonelli F., Bonizzoni E. et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann. Surg. 2006; 243(1): 89-95.
  21. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T., Eldor A., Nilsson P.E., Le Moigne-Amrani A., Dietrich-Neto F.; ENOXACAN II Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 346(13): 975-80.
  22. Rasmussen M.S., Jorgensen L.N., Wille-Jørgensen P., Nielsen J.D., Horn A., Mohn A.C. et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J. Thromb. Haemost. 2006; 4(11): 2384-90.
  23. Kakkar V.V., Balibrea J.L., Martinez-Gonzalez J., Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBESURE randomized study. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(6): 1223-9.
  24. Lyman G.H., Khorana A.A., Kuderer N.M., Lee A.Y., Arcelus J.I., Balaban E.P. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol. 2013; 31(17): 2189-204.
  25. Mandala M., Falanga A., Roila F. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann. Oncol. 2011; 22(Suppl. 6): vi85-92.
  26. Gould M.K., Garcia D.A., Wren S.M., Karanicolas P.J., Arcelus J.I., Heit J.A., Samama C.M. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2, Suppl.): e227S-77S.
  27. Siragusa S., Cosmi B., Piovella F., Hirsh J., Ginsberg J.S. Low-molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: results of a meta-analysis. Am. J. Med. 1996; 100(3): 269-77.
  28. Kakkar A.K., Levine M.N., Kadziola Z., Lemoine N.R., Low V., Patel H.K. et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J. Clin. Oncol. 2004; 22(10): 1944-8.
  29. van Doormaal F.F., Di Nisio M., Otten H.M., Richel D.J., Prins M., Buller H.R. Randomized trial of the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in patients with cancer. J. Clin. Oncol. 2011; 29(15): 2071-6.
  30. Lee A., Julian J.A., Levine M.N., Baker R.I., Bowden C., Kakkar A.K. et al. Long-term treatment with dalteparin low-molecular-weight heparin (LMWH) may improve survival in patients with non-metastatic malignancy and venous thromboembolism (VTE). J. Thromb. Haemost. 2003; 2(Suppl.): OC004. (Abstr.).
  31. Meyer G., Marjanovic Z., Valcke J., Lorcerie B., Gruel Y., Solal-Celigny P. et al. Comparison low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer. Arch. Intern. Med. 2002; 162(15): 1729-35.
  32. Lee A.Y.Y., Kamphuisen P.W., Meyer G., Bauersachs R., Janas M.S., Jarner M.F., Khorana A.A.; CATCH Investigators. Tinzaparin vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2015; 314(7): 677-86.
  33. Louzada M.L., Majeed H., Wells P.S. Efficacy of low-molecular-weight-heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults: a systematic review of randomized controlled trials. Thromb. Res. 2009; 123(6): 837-44.
  34. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., Blaivas A., Jimenez D., Bounameaux H. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016; 149(2): 315-52.
  35. van Es N., Coppens M., Schulman S., Middeldorp S., Buller H.R. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute symptomatic venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014; 124(12): 1968-75.
  36. Raskob G.E., van Es N., Verhamme P., Carrier M., Di Nisio M., Garcia D. et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2017; 378(7): 615-24.
  37. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., Chapman O., Lokare A., Hill C. et al. Comparison of an oral factor Xa Inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J. Clin. Oncol. 2018; 36(20): 2017-23.
  38. McBane R.D., Wysokinski W.E., Le-Rademacher J., Ashrani A.A., Tafur A.J., Gundabolu K. et al. Apixaban, dalteparin, in active cancer associated venous thromboembolism, the ADAM VTE Trial. Blood. 2018; 132(Suppl. 1): Abstr. 421.
  39. Kim H.S., Preece S.R., Black J.H., Pham L.D., Streiff M.B. Safety of catheter-directed thrombolysis for deep venous thrombosis in cancer patients. J. Vasc. Surg. 2008; 47(2): 388-94.
  40. Maleux G., Marchal P., Palmers M., Heye S., Verhamme P., Vaninbroukx J., Verhaeghe R. Catheter-directed thrombolytic therapy for thoracic deep vein thrombosis is safe and effective in selected patients with and without cancer. Eur. Radiol. 2010; 20(9): 2293-300.
  41. Hutten B.A., Prins M.H., Gent M., Ginsberg J., Tijssen J.G., Büller H.R. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J. Clin. Oncol. 2000; 18(17): 3078-83.
  42. Palareti G., Legnani C., Lee A., Manotti C., Hirsh J., D'Angelo A. et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb. Haemost. 2000; 84(5): 805-10.
  43. Schulman S., Zondag M., Linkins L., Pasca S., Cheung Y.W., de Sancho M. et al. Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis. J. Thromb. Haemost. 2015;13(6): 1010-8.
  44. Carrier M., Le Gal G., Cho R., Tierney S., Rodger M., Lee A.Y. Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients. J. Thromb. Haemost. 2009; 7(5): 760-5.
  45. Ihaddadene R., Le Gal G., Delluc A., Carrier M. Dose escalation of low molecular weight heparin in patients with recurrent cancer-associated thrombosis. Thromb. Res. 2014; 134: 93-5.
  46. Schulman S., Lindmarker P. Incidence of cancer after secondary prophylaxis against venous thromboembolism with warfarin. N. Engl. J. Med. 2000; 342(26): 1953-8.
  47. Zacharski L.R., Henderson W.G., Rickles F.R., Forman W.B., Cornell C.J. Jr., Forcier R.J. et al. Effect of warfarin on survival in small cell carcinoma of the lung. Veterans Administration Study No. 75. JAMA. 1981; 245(8):831-5.
  48. Maurer L.H., Herndon J.E. 2nd, Hollis D.R., Aisner J., Carey R.W., Skarin A.T. et al. Randomized trial of chemotherapy and radiation therapy with or without warfarin for limited-stage small-cell lung cancer: a Cancer and Leukemia Group B study. J. Clin. Oncol. 1997; 15(11):3378-87.
  49. Tagalakis V., Tamim H., Blostein M., Collet J.P., Hanley J.A., Kahn S.R. Use of warfarin and risk of urogenital cancer: a population-based, nested case-control study. Lancet Oncol. 2007; 8(5): 395-402.
  50. Pengo V., Noventa F., Denas G., Pengo M.F., Gallo U., Grion A.M. et al. Long-term use of vitamin K antagonists and incidence of cancer: a population-based study. Blood. 2011; 117(5): 1707-9.
  51. Miller G.J., Bauer K.A., Howarth D.J., Cooper J.A., Humphries S.E., Rosenberg R.D. Increased incidence of neoplasia of the digestive tract in men with persistent activation of the coagulant pathway. J. Thromb. Haemost. 2004; 2(12): 2107-14.
  52. Макацария А.Д., Воробьев А.В. Гемостазиологические аспекты опухолевого роста. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 28-36.
  53. Taniguchi T., Kakkar A.K., Tuddenham E.G., Williamson R.C., Lemoine N.R. Enhanced expression of urokinase receptor induced through the tissue factor-factor VIIa pathway in human pancreatic cancer. Cancer Res. 1998; 58(9): 4461-7.
  54. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Бицадзе В.О. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы. Монография. М.: Триада-Х; 2008. 650 с.
  55. Fernandez-Patron C., Zhang Y., Radomski M.W., Hollenberg M.D., Davidge S.T. Rapid release of matrix metalloproteinase (MMP)-2 by thrombin in the rat aorta: modulation by protein tyrosine kinase/phosphatase. Thromb. Haemost. 1999; 82(4): 1353-7.

Поступила 30.03.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Сэмуэль Шульман, PhD, MD, профессор Научно-исследовательского института тромбоза и атеросклероза медицинского факультета
Университета МакМастер (Онтарио, Канада), профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
237 Barton Street East, Hamilton, ON, L8L 2X2, Canada, e-mail: schulms@mcmaster.ca
Макацария Александр Давидович, член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н., заведующий кафедрой акушерства и гинекологии
№2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Тел. +7(903)728-0897; e-mail: gemostasis@mail.ru
Воробьев Александр Викторович, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
109004, Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1. Тел. +7(903)105-6365; e-mail: alvorobev@gmail.com
Бицадзе Виктория Омаровна, профессор РАН, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
109004, Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1. Тел. +7(926)231-3829; e-mail: gemostasis@mail.ru
Хизроева Джамиля Хизриевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
109004, Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1. Тел. +7(915)361-9073 e-mail: gemostasis@mail.ru
Солопова Антонина Григорьевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
109004, Москва, ул. Земляной Вал, д. 62, стр. 1. Тел. +7(916) 676-4845, e-mail: gemostasis@mail.ru

Для цитирования: Шульман С., Макацария А.Д., Воробьев А.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Солопова А.Г. Злокачественные новообразования и тромбозы. Акушерство и гинекология. 2019; 7: 14-23.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.7.14-23

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь