Значение фактора избыточной массы тела и ожирения в эпидемиологии рака молочной железы

01.01.2011
1490

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России

Статья посвящена проблеме избыточной массы тела, которая является фактором риска развития рака молочной железы у женщин. Резкое «ожирение» населения стран Северной Америки, Европы и РФ в последнее десятилетие сопровождается неуклонным повышением заболеваемости раком молочной железы. Более 75% больных в нашем исследовании страдали избыточной массой тела и ожирением разной степени. Средний индекс массы тела у больных с агрессивными отечными формами рака выше, чем у больных с более благоприятными по прогнозу узловыми формами.

Рак молочной железы (РМЖ) в большинстве стран мира является одной из важнейших проблем современной онкологии. Заболеваемость РМЖ характеризуется ежегодным неуклонным ростом.
Ежегодно в мире регистрируют более 1 млн новых случаев РМЖ. С 1985 г. в структуре онкологической заболеваемости России рак этой локализации занимает первое место. В 1997 г. абсолютное число
больных с впервые установленным диагнозом РМЖ в России составило 40 360, в 2009 г. достигло
52 157 [1].

В 2008 г. РМЖ составил 20% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России. Средний возраст больных составил 60 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в течение жизни у женщин занимает первое место среди всех нозологий и в 2007 г. достиг 4,81%. В структуре смертности женщин злокачественные новообразования молочной железы
имеют наибольший удельный вес — 17,3%. Риск смерти от РМЖ у женщин составил в 2008 г. 2%.
РМЖ — гетерогенное заболевание, патогенез которого основан на комплексном взаимодействии
генетических, гормональных, метаболических, экзогенных и других факторов. Главным направлением в поиске причин развития РМЖ в настоящее время стало изучение молекулярно-биологических процессов, обусловливающих неконтролируемый инвазивный рост и метастазирование опухоли
с развитием ее гормонорезистентности.

В комплексе причин эстрогенам принадлежит заметная и, возможно, решающая роль [2]. Увеличение концентрации эстрогенов повышает пролиферативную активность клеток тканеймишеней (молочной железы, матки и пр.), приводя к возрастанию риска развития в них злокачественных новообразований. Можно выделить два основных типа гормонального канцерогенеза: промоторный, при котором под влиянием гормонов создаются условия для увеличения числа опухолевых клеток, и генотоксический [3].

Две основные эстрогенные фракции — эстрадиол и эстрон — образуются под влиянием фермента
ароматазы из андрогенных предшественников тестостерона и андростендиола. Взаимопревращения
эстрадиола и эстрона осуществляются при участии фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы
[4]. Ряд исследователей считают, что метаболиты, образующиеся при внутритканевом образовании гидроксипроизводных эстрогенов, обладают канцерогенным и генотоксическим свойством [5]. Также установлено, что в гормональном канцерогенезе важную роль играют так называемые катехолэстрогены, т.е. метаболиты эстрогенов, образующихся в результате внедрения гидроксильной
группы во 2-е или в 4-е положение молекулы [6]. Один из важных вариантов влияния эстрогенов
на клеточный аппарат может быть связан с угнетением репарации ДНК. Л.М. Берштейном было
установлено, что под влиянием некоторых агентов (радиация, курение, алкоголизация, избыточное
употребление насыщенных/твердых жиров) развивается фазное изменение эффекта эстрогенов
в виде ослабления его гормональной составляющей (индукция рецепторов прогестерона) и увеличения степени повреждения ДНК [3].

Эстрогены, обнаруживаемые в циркуляторном русле, попадают в него из разных источников,
наиболее важным из которых у женщин репродуктивного возраста являются яичники. Биосинтез
эстрогенов в менопаузе совершается внегонадно — в жировой и мышечной тканях, ЦНС и др.

В гонадах и внегонадно эстрогены образуются из андрогенных предшественников, на основе
одних и тех же биохимических реакций под действием фермента ароматазы. Периферическая ароматизация андрогенов в жировой ткани у женщин с избыточной массой тела и ожирением в постменопаузе, приводящая к повышенной концентрации циркулирующих эстрогенов, является одной
из причин связи между ожирением в постменопаузе и РМЖ.

Ожирение — накопление жира в организме, приводящее к увеличению избыточной массы тела на 20% и более от средних нормальных величин, характеризуется избыточным отложением жира в жировых депо организма и представляет не только медицинскую, но и социальную проблему. В промышленно развитых странах лица, страдающие различными формами ожирения, составляют 20—30% от общего числа популяции, а 40—50% имеют избыточную массу тела. Согласно эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. ожирением будет страдать около 40% мужчин и 50% женщин. Для определения степени ожирения учитывается избыток массы тела по сравнению с «идеальной», или «теоретической», массой тела. В зависимости от массы тела различают ожирение I степени (увеличение массы по сравнению с «идеальной» более чем на 29%), II степени (избыток массы тела составляет 30—49%), III степени (избыток массы тела равен 50—99%) и IV степени (избыток массы тела 100% и более). В настоящее время наибольшее распространение получил так называемый индекс массы тела (ИМТ), который наилучшим образом коррелирует с массой жировой ткани в организме Показатель индекса массы тела был разработан бельгийским социологом и статистиком Адольфом Кетле (Adolphe Quetelet) в 1869 г.

При ожирении у женщин изменяется функция гипоталамо-гипофизарной системы, нарушается
гипоталамический контроль за продукцией фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов яичников. Наблюдаются аменорея, меноррагия или удлинение менструального
цикла. Повышается уровень ФСГ в крови в преовуляторный период, интегрированная же секреция
ЛГ снижена. Отмечается незначительная недостаточность желтого тела, проявляющаяся снижением
уровня прогестерона в крови. В настоящее время установлено, что у больных с ожирением наблюдается относительный иммунодефицит, преимущественно связанный с нарушением Т-клеточных
функций и фагоцитоза.

Наблюдается достоверное повышение секреции кортикотропина и нарушение его суточного ритма
параллельно увеличению степени ожирения. Избыточная секреция кортикотропина стимулирует продукцию андрогенов надпочечниками, что сопровождается симптомами маскулинизации у женщин.

Существует связь между антропометрическими данными и риском РМЖ. По данным P.A. Van den
Brandt [7], рост является независимым фактором риска для постменопаузального РМЖ, тогда как
у женщин до менопаузы эта связь менее отчетлива. В исследовательской программе EPIC с участием 9 европейских странах изучены данные о 73 542 женщинах до менопаузы и о 103 355 женщинах после менопаузы, рассчитаны показатели относительного риска развития РМЖ в зависимости от роста, массы тела, ИМТ, окружности талии и бедра. У женщин после менопаузы использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ) влияло на связь между размером тела и развитием РМЖ. У женщин, не использующих ЗГТ, страдающих ожирением (ИМТ более 30 кг/м2), риск РМЖ был на 31% выше, чем у женщин с ИМТ менее 25 кг/м2. Повышенный риск РМЖ среди использующих ЗГТ был выявлен у худощавых женщин. У женщин после менопаузы, не принимающих экзогенные гормоны, общее ожирение является существенным прогностическим фактором для РМЖ, тогда как избыток абдоминального жира (отношение окружности талии к окружности бедра) не был связан с РМЖ. Среди женщин после менопаузы имелись недостоверные положительные связи РМЖ с массой тела и ИМТ [8, 9]. Все вышеперечисленные факторы патогенеза ожирения играют прямую или опосредованную
роль в развитии гиперэстрогенемии — одного из самых существенных факторов риска РМЖ. В Московском научно-исследовательском онкологическом институте (МНИОИ) им. П.А. Герцена изучены конституциональные особенности больных РМЖ и проведен анализ влияния избыточной массы тела и ожирения женщин различных возрастных категорий на развитие той или иной формы РМЖ.

В настоящее время в клинической практике выделяют две основные формы РМЖ: узловую и отечную. Узловая форма рака составляет около 75% и представлена при всех стадиях. Отечные формы (синонимы: инфильтративно-отечный рак, отечный рак) составляют около 15% и относятся к особым
формам, отличающимся неблагоприятным прогнозом и крайне агрессивным течением с быстрым
локорегионарным и отдаленным метастазированием. Основным клиническим признаком данных
форм является наличие отека железы [10]. Причем достаточно только этого одного признака, чтобы
поставить диагноз РМЖ IIIB или IV (при наличии отдаленных метастазов) стадии независимо от других факторов — размера опухоли, наличия и количества метастатических лимфоузлов и пр. F. Nakhlis
и соавт. [11] указывают, что диффузное утолщение кожи и аномальные изменения сосудов выявляются
до подтверждения клинического диагноза отечного РМЖ. В соответствии с Международной классификацией TNM под инфильтративно-отечным раком понимают сочетание следующих симптомов: наличие диффузного утолщения кожи в виде симптома «лимонной корки», отсутствие четко пальпируемого узла опухоли, увеличение железы в размере и уплотнение ткани, гиперемия кожи. В случае морфологического подтверждения наличия клеток рака в коже железы ставят индекс T4d (carcinoma inflammatory) и называют воспалительным раком, при отсутствии клеток рака в коже — T4b. Патогенез появления отека полностью не изучен. Большая часть исследователей считают, что развитие отека молочной железы связано с биологическими свойствами опухоли, высокими темпами удвоения, с продукцией ею вазоактивных и других факторов, удерживающих жидкость в молочной железе [12].

Учитывая взаимосвязь системы опухоль—организм впоявленииотека,можно говорить и огормональных
предикторах развития отека и, следовательно, о возможных конституциональных особенностях пациенток с инфильтративно-отечным раком. Косвенным подтверждением вышеуказанного являются данные некоторых авторов о существенном уменьшении отека при применении пролактинблокирующих препаратов (перлодел и др.) и выключении функции яичников независимо от уровня гормонорецепторов опухоли [13]. Вопрос о конституциональных особенностях инфильтративно-отечного РМЖ мало изучен и относительно слабо освещен в литературе.

S. Chang и соавт. [14] обратили внимание на более высокий ИМТ (26,65 кг/м2) у 68 женщин с ин фильтративно-отечным раком по сравнению с таковым у 143 больных неотечным раком (22,27 кг/м2). Средняя масса тела соответственно составила 77,6 и 68,0 кг. Различий в росте не выявлено. Группы мало отличались по статусу менопаузы, хотя имелась тенденция к превалированию больных в пременопаузе. По данным А.А. Дорофеева [13], среди женщин с инфильтративно-отечным раком по сравнению с больными с узловыми формами отмечались плавный подъем заболеваемости в возрасте от 40 до 55 лет и более поздние сроки наступления менопаузы.

Цель настоящего исследования — установить влияние некоторых антропометрических показателей на развитие РМЖ путем изучения особенностей роста, массы тела и ИМТ, у больных с узловыми и диффузными формами РМЖ.

Материалы и методы

Исследования проведены у 668 больных РМЖ, госпитализированных в отделение общей онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена с 2000 по 2010 г. Из них узловой формой рака (I, IIA,B,IIIA стадии) страдали 368 больных, отечной формой (IIIB T4b,d стади) — 300. Средний возраст пациенток составил 55,16 года, средние показатели роста — 162,28 см, массы тела — 74,29 кг, ИМТ — 28,23 кг/м2.

Результаты и обсуждение

Сравнение двух основных форм РМЖ (отечной и узловой) по некоторым конституциональным
особенностям выявило определенные отличия, что косвенно свидетельствует об их различном
патогенезе.

При изучении возрастных показателей обращает на себя внимание большой процент пациенток
в возрасте от 53 до 68 лет. Это наиболее многочисленная группа больных РМЖ, причем ее доля при отечном РМЖ составляет почти половину и достоверно выше, чем при узловой форме. Данная возрастная группа относится к категории повышенного риска развития РМЖ, в ней превалирует период перименопаузы. Этот факт косвенно подтверждает мнение о значении гормонального
фактора в патогенезе отечного рака. Средний возраст больных отечным раком несколько ниже, чем
больных узловым раком, — 53,0 и 56,2 года соответственно (р≤0,005) (см. рисунок).

Рисунок. Распределение больных по возрасту в зависимости от формы РМЖ.

У всех больных при поступлении измеряли рост и массу тела с целью вычисления ИМТ. По росту
отличий не выявлено, средний рост составил 162,36 см при отечном раке и 162,2 см при узловом.
Выявлены существенные различия в массе тела (табл. 1).

Выборка больных РМЖ по особенностям массы тела

ИМТ определяли по формуле: m/h2, где m —масса тела больного (в кг); h — рост больного (в м).
Значения ИМТ оценивали соответственно общепринятой градации: 18,5—25 кг/м2 — нормальный ИМТ, 25 —29,9 кг/м2 — избыточная масса тела, 30—34,9 кг/м2 — I степень ожирения, 35 — 39,9 кг/м2 — II степень ожирения, более 40 кг/м2 — III степень ожирения.

Распределение больных с отечными и узловыми формами РМЖ в зависимости от ИМТ представлено в табл. 2.
Распределение больных РМЖ в зависимости от ИМТ

Обращает на себя внимание наличие избыточной массы тела у большинства больных обеих групп.
Причем достоверно больше избыточная масса тела у больных с наиболее прогностически неблагоприятной формой рака — инфильтративно-отечной. Выявлены различия в ИМТ (табл. 3).

Распределение больных РМЖ в зависимости от ИМТ

Таким образом, избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска развития РМЖ.
Риск развития отечной формы РМЖ более вероятен у больных с избыточной массой тела и ожирением, в то время как риск развития узловой формы РМЖ высок у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела. Борьба с избыточной массой тела и ожирением у женщин должная
являться социальной программой, направленной на профилактику РМЖ у женщин во всех возрастных категориях.

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. 2011.
2. Рак молочной железы / Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного К.П. Лактионова М.: Издательство РАМН. 2005.
3. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб. 2000.
4. Chetrite G.S., Cortes-Prieto J., Philippe J.C. et al. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal, and in cancerous, human breast tissues. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2000; 72: 23—27.
5. Telang N.T., Suto A., Wong G.Y. et al. Induction by estrogen metabolite 16-alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and abberant proliferation in mouse mammary epithelial cells. J. Natl. Cancer Inst. 1992: 84: 634—638.
6. Adlercreutz H., Gorbach S.L., Goldin B.R. et al. Estrogen metabolism and excretion in оriental and сaucasian women. J. Natl. Cancer Inst. 1994; 86: 1076—1082.
7. Van den Brandt P.A., Spiegelman D., Yaun S. et al. Рооled analysis of prospective cohort studies jn height,weigt and breast cancer risk. Am. J. Epidemiol. 2000; 152: 514—527.
8. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадьювантное и адьювантное лечение рака молочной железы. М.: ООО «МИА». 2008. 13—23.
9. Lahmann P.H., Gullberg B., Olsson H. et al. Birth weight is associated with postmenopausal breast cancer risk in Swedish women. Br. J. Cancer. 2004; 91(9): 1666—1668.
10. Yang W.T., Le-Petross H.T., Macapinlac H. et al. Inflammatory breast cancer: PET/CT, MRI, mammography, and sonography findings. Br. Cancer Res. Treat. 2007. Electronic online version.
11. Nakhlis F., Duggan M.,. Golshan M.et al.. Preclinical breast MRI findings in inflammatory breast carcinoma/.
Abstracts. 2005; 23: 899.
12. Янишевский Ф.И. Рак молочной железы. М.:Медицина. 1966; 331.
13. Дорофеев А.В. Оптимизация диагностики и лечения больных отечно-инфильтративным раком молочной железы: Автореф. дис.… д-ра. мед. наук.Уфа. 2003.
14. Chang S., Buzdar A.U., Hursting S.D. Inflammatory breast cancer and body mass index. Department of pidemiology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston 77030—4095, USA. Electronic online version.

Об авторах / Для корреспонденции

Сарибекян Эрик Карлович, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
Адрес: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3
Телефон: (8—495) 945—88—45
E-mail: mammolog3@yandex.ru

Ермощенкова Мария Владимировна, канд. мед. наук, науч. сотр. ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь