Значение фармакогенетических факторов в медикаментозном лечении аритмий

Существенные различия в оказываемых одним и тем же лекарственным препаратом эффектах при назначении его разным больным в одинаковых дозах описаны давно. Выделяют фармакокинетические (обусловлены особенностями всасывания, распределения, накопления, метаболизма и элиминации препарата) и фармакодинамические (обусловлены особенностями взаимодействия препарата с его «мишенью» или условий, в которых это взаимодействие происходит) различия. В ряде случаев фармакокинетические или фармакодинамические различия являются генетически детерминированными. Известны варианты полиморфизма и мутации генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетических и фармакодинамических процессах. В обзоре представлены генетически детерминированные фармакокинетические и фармакодинамические причины индивидуальной восприимчивости к антиаритмическим препаратам, рассмотрены фармакогенетические причины проаритмического действия препаратов.

С давних времен врачи обращали внимание на существенные различия в оказываемых одним и тем же лекарственным препаратом эффектах при назначении его разным больным в одинаковых дозах. По мере развития фармакологии стало известно, что данное явление может быть обусловлено как особенностями всасывания, распределения, накопления, метаболизма и элиминации препарата (фармакокинетические различия), так и индивидуальной восприимчивостью к препарату (фармакодинамические различия). В последнем случае могут иметься особенности взаимодействия препарата с его «мишенью» или условий, в которых это взаимодействие происходит [1, 2].

Предположение, что различия в эффектах, наблюдаемые при приеме одинаковых доз лекарственных препаратов разными больными, имеют наследственное происхождение, высказано в начале XX века. В дальнейшем, по мере развития генетики, данное предположение было подтверждено. Описаны варианты полиморфизма и мутации генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетических и фармакодинамических процессах.

В свою очередь эти процессы могут быть факторами, определяющими восприимчивость к тому или иному лекарственному препарату и вероятность развития побочных эффектов на фоне лечения.

Мутациями называют редко встречающиеся изменения ДНК, приводящие к развитию заболеваний, генетическим полиморфизмом — достаточно часто обнаруживаемые изменения ДНК (>1% в популяции), которые сами не приводят к возникновению заболеваний. В большинстве случаев отмечают полиморфизм одиночных нуклеотидов. По предварительным оценкам, геном человека содержит около 3 млн вариантов полиморфизма одиночных нуклеотидов. Существенно реже встречается полиморфизм динуклеотидов, их последовательностей или протяженных участков спирали ДНК. В случае локализации полиморфизма в кодирующем фрагменте гена (экзоне) возможно изменение аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка. Если полиморфизм локализован в некодирующем фрагменте (интроне), он не влияет на структуру белка, однако может изменять экспрессию гена [2].

Дальнейшее развитие фармакологии и генетики привело к созданию в конце XX века направления фармакогеномики, которое изучает влияние сочетаний различных генов в геноме человека на оказываемые препаратом эффекты.

Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца во многом стало основой для разработки фундаментальных принципов фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики, применяемых в дальнейшем и во всех остальных направлениях фармакологии. Восприимчивость пациентов к антиаритмическим препаратам (ААП) существенно различается. Кроме того, большинство ААП действуют сразу на несколько «мишеней» (блокируют ионные каналы различных типов) и обладают относительно «узким» окном терапевтического действия — различия между концентрациями, в которых препараты оказывает свои основные эффекты и токсическое действие, невелики. В ряде случаев фармакогенетические причины могут обусловливать побочные эффекты препарата и его проаритмическое действие [1].

Фармакокинетические причины индивидуальной восприимчивости к ААП

Фармакокинетические особенности связаны с накоплением препарата в различных концентрациях в месте оказания им своего эффекта.

Наследственные особенности фармакокинетических параметров с большей вероятностью будут обусловливать вариабельность оказываемых препаратом терапевтических и токсических эффектов в следующих ситуациях.

• «Узкое» терапевтическое окно — относительно небольшая разница между дозами и концентрациями препарата, в которых он оказывает лечебные и токсические эффекты.
• Элиминация препарата из организма осуществляется только одним путем.

Соталол и дофетилид — лекарственные препараты с «узким» терапевтическим окном. Риск развития пируэтной тахикардии (torsade de pointes, TdP) при их применении возрастает по мере увеличения дозы. Кроме того, оба препарата выводятся преимущественно почками, и в целях снижения риска развития пируэтной тахикардии при почечной недостаточности их следует назначать в наименьших дозах.

ААП I класса флекаинид обладает относительно «узким» терапевтическим окном, и риск возникновения токсических эффектов также напрямую зависит от применяемой дозы препарата. Однако выведение препарата осуществляется как почками, так и печенью, поэтому нарушение функции одного из органов в большинстве случаев не изменяет метаболизм препарата. Тем не менее описаны редкие случаи токсичности флекаинида вследствие замедления его выведения у больных с почечной недостаточностью [3].

Фармакокинетические особенности могут быть связаны с генетически обусловленными различиями в активности ферментов, осуществляющих метаболизм препарата, и белков-переносчиков, осуществляющих транспорт молекул лекарственного средства через биологические мембраны.

Ферменты, осуществляющие метаболизм препарата. Метаболизм лекарственных препаратов включает две последовательные фазы. Ферменты, катализирующие химические реакции I фазы, например CYP2D6, осуществ...

Миронов Н.Ю., Нестеренко Л.Ю., Голицын С.П.