Значение фолатов для здоровья и развития ребенка

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.46-52

01.09.2019
26

1) Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия; 2) Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет) Минздрава России, Москва, Россия

В приведенном обзоре литературы описан современный взгляд на метаболизм фолатов и фолиевой кислоты в организме человека и их роль для развития ребенка. Представлены методы исследования, применяемые для диагностики недостаточности и дефицита фолатов. Обсуждаются последствия дефицита фолатов и избытка фолиевой кислоты у беременных женщин и новорожденных детей. Проанализированы данные фолат-статуса недоношенных детей. На основании существующих работ показано, что на фоне применения современных схем вскармливания нет риска дефицита фолатов у недоношенных детей, а бесконтрольное дополнительное назначение фолиевой кислоты может приводить к ее избыточному поступлению и чрезмерным концентрациям в крови недоношенных детей.

Соединения фолиевой кислоты (фолаты, витамин В9) являются незаменимыми микронутриентами как для развития плода и ребенка, так и для жизнедеятельности организма в целом. Название «фолаты» происходит от латинского folium (лист) по первому месту их обнаружения – в листьях шпината. К настоящему времени известно более 150 соединений фолатов, которые относятся к водорастворимым витаминам и могут поступать в организм в виде фолилполиглютаматов, фолиевой кислоты и ее дериватов, включая 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) – метафолин) [1–3].

Метаболизм природных фолатов

Фолилполиглютаматы представляют собой основную природную форму витамина В9. Они содержатся во многих продуктах питания. Наиболее высок уровень фолатов в бобовых, зеленых овощах, зелени, печени животных, орехах, семенах подсолнечника. Цельнозерновые продукты являются лучшим источником фолатов, в сравнении с рафинированной мукой. Концентрация фолатов увеличивается в процессе прорастания зерен, а также при ферментации за счет синтеза фолатов дрожжами или молочнокислыми бактериями. С другой стороны, многие условия приводят к потере фолатов в продуктах (нагревание, измельчение, длительное хранение, воздействие света). Таким образом, обеспеченность организма природными фолатами будет зависеть от многих факторов, включающих диетические, географические и социально-экономические [1, 2, 4]. Фолаты синтезируются некоторыми бактериями кишечника; однако их всасывание в дистальных отделах тонкой кишки и в толстой кишке замедлено и не может компенсировать дефицит их поступления. [5]

Недостаток фолатов может развиваться при диете, обедненной фолатсодержащими продуктами, синдроме мальабсорбции (в т.ч. после резекции желудка для коррекции массы тела), алкоголизме, курении, сахарном диабете, гипотиреозе, а также при приеме ряда лекарственных средств (антиконвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы). Наибольшему риску недостаточности фолатов подвержены определенные группы населения: беременные женщины и маленькие дети, особенно родившиеся недоношенными [2, 4, 6, 7].

В настоящее время критерием для определения фолат-дефицита является концентрация фолатов в сыворотке крови или в эритроцитах, ниже которой имеется риск развития мегалобластной анемии или гипергомоцистеинемии. Однако для снижения риска пороков развития нервной трубки у плода, чтобы обеспечивать быстро делящиеся клетки во время эмбрионального развития, требуются значительно более высокие концентрации фолатов в крови. В связи с этим был принят термин «недостаточность фолатов», определяющийся по уровню фолатов в эритроцитах у женщин репродуктивного возраста, ниже которого увеличивается риск развития пороков нервной трубки у плода [7-9]. В настоящее время четкое представление о распространенности фолат-дефицита и фолат-недостаточности среди населения и его групп отсутствует в связи с ограниченным числом данных, использованием различных методов определения фолатов в сыворотке и эритроцитах и различной их интерпретацией. Некоторое общее представление о фолатном статусе женщин репродуктивного возраста дано в обзоре Rogers L. et al. [7]. Дефицит фолатов определен у более 20% женщин в странах с низким уровнем доходов и у менее 5% – в странах с высоким уровнем доходов; в то же время недостаточность фолатов имела место более чем у 40% женщин в большинстве стран.

Биодоступность природных фолатов вариабельна; в смешанном питании она в среднем составляет около 50%, по одним данным [3], или 30–98% от биодоступности синтетической фолиевой кислоты – по другим [4]. Чтобы абсорбироваться, фолилполиглютаматы пищи гидролизуются в проксимальных отделах тонкой кишки до моноглутаматов, а затем в энтероцитах образуется 5-МТГФ – основная циркулирующая форма витамина В9 [1, 2, 5, 10]. Из кровяного русла внутрь клеток 5-МТГФ проникает с помощью фолат-транспортеров и деметилируется там в тетрагидрофолат (ТГФ) при участии В12-зависимого фермента метионинсинтазы; при этом метильная группа включается в цикл преобразования гомоцистеина в метионин. ТГФ становится звеном в биосинтезе предшественников ДНК (пуринов и пиримидинов), а также метаболизируется обратно в 5-МТГФ с помощью метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) (рисунок).

Фолаты имеют важнейшее значение для удаления избытка гомоцистеина. Дефицит фолатов ведет к повышению в плазме гомоцистеина, который обладает цитотоксическими свойствами. Снижение его концентрации в клетках обеспечивается двумя способами: с помощью фолат-зависимого реметилирования до метионина и путем транссульфирования с образованием цистатионина и затем – цистеина. Образовавшийся с участием фолатов метионин вновь через ряд превращений преобразуется в гомоцистеин, а освободившаяся метильная группа вступает в реакции метилирования ДНК, ядерных белков – гистонов и других компонентов обмена (рисунок)

Метаболизм фолиевой кислоты и мета...

Список литературы

  1. Керкешко Г.О., Арутюнян А.В., Аржанова О.Н., Милютина Ю.П. Оптимизация терапии фолатами при осложнениях беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(6): 25-36.
  2. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности. Медицинский совет. 2015; 9: 92-9.
  3. Thaler C.J. Folate metabolism and human reproduction. Geburtsh. Frauenheilkd. 2014; 74(9): 845-85.
  4. Saubade F., Hemery Y.M., Guyot J.-P., Humblot C. Lactic acid fermentation as a tool for increasing the folate content of foods. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017; 57(18): 3894-910. https://doi.org/10.1080/10408398.2016.1192986.
  5. Visentin M., Diop-Bove N., Zhao R., Goldman I.D. The intestinal absorption of folates. Annu. Rev. Physiol. 2014; 76: 251-74. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-020911-153251.
  6. Revakova T., Revak O., Vasilenkova A., Behulova D., Brucknerova I. Amount of folic acid in different types of nutrition used in the neonatal period. Bratisl. Lek. Listy. 2015; 116(6): 349-53.
  7. Rogers L.M., Cordero A.M., Pfeiffer C.M., Hausman D.B., Tsang B.L., De-Regil L.M. et al. Global folate status in women of reproductive age: a systematic review with emphasis on methodological issues. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018; 1431(1): 35-57. https://doi.org/10.1111/nyas.13963.
  8. Bailey L.B., Hausman D.B. Folate status in women of reproductive age as basis of neural tube defect risk assessment. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2018; 1414(1): 82-95. https://doi.org/10.1111/nyas.13511.
  9. Pfeiffer C.M., Sternberg M.R., Hamner H.C., Crider K.S., Lacher D.A., Rogers L.M. et al. Applying inappropriate cutoffs leads to misinterpretation of folate status in the US population. Am. J. Clin. Nutr. 2016; 104(6): 1607-15.
  10. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии. 2014; 3: 66-74.
  11. Patel K.R., Sobczyńska-Malefora A. The adverse effects of an excessive folic acid intake. Eur. J. Clin. Nutr. 2017; 71(2): 159-63. https://doi.org/10.1038/ejcn.2016.
  12. Bodnar L.M., Himes K.P., Venkataramanan R., Chen J.Y., Evans R.W., Meyer J.L., Simhan H.N. Maternal serum folate species in early pregnancy and risk of preterm birth. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(4): 864-71. https://doi.org/10.3945/ajcn.2010.29675.
  13. Келли П., МакПартлин Дж., Гоггинз М., Вайр Д.Г., Скотт Дж.М.. Неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке: исследования непосредственных эффектов вещества у людей, употребляющих обогащенные продукты питания и добавки. Эффективная фармакотерапия. 2014; 1: 22-31.
  14. Page R., Robichaud A., Arbuckle T.E., Fraser W.D., MacFarlane A.J. Total folate and unmetabolized folic acid in the breast milk of a cross-section of Canadian women. Am. J. Clin. Nutr. 2017; 105(5): 1101-9. https://doi.org/10.3945/ajcn.116.137968.
  15. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. Активные формы фолатов в акушерстве. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 97-102.
  16. Шеманаева Т.В., Воеводин С.М. Роль фолиевой кислоты в профилактике заболеваний нервной системы у плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(5): 25-31.
  17. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? РМЖ. Мать и дитя. 2012; 20(21): 1122-32.
  18. Sweeney M.R., McPartlin J., Weir D.G., Daly S., Pentieva K., Daly L., Scott J.M.. Evidence of unmetabolised folic acid in cord blood of newborn and serum of 4-day-old infants. Br. J. Nutr. 2005; 94(5): 727-30. https://doi.org/10.1079/BJN20051572.
  19. McStay C.L., Prescott S.L., Bower C., Palmer D.J. Maternal folic acid supplementation during pregnancy and childhood allergic disease outcomes: a question of timing? Nutrients. 2017; 9(2). pii: E123. https://doi.org/10.3390/nu9020123.
  20. Colapinto C.K., O’Connor D.L., Sampson M., Williams B., Tremblay M.S. Systematic review of adverse health outcomes associated with high serum or red blood cell folate concentrations. J. Public Health (Oxf.). 2016; 38(2): e84-97. https://doi.org/10.1093/pubmed/fdv087.
  21. Barua S., Chadman K.K., Kuizon S., Buenaventura D., Stapley N.W., Ruocco F. et al. Increasing maternal or post-weaning folic acid alters gene expression and moderately changes behavior in the offspring. PLoS One. 2014; 9: e101674.
  22. Barua S., Kuizon S., Brown W.T., Junaid M.A. High gestational folic acid supplementation alters expression of imprinted and candidate autism susceptibility genes in a sex-specific manner in mouse offspring. J. Mol. Neurosci. 2016; 58(2): 277-86. https://doi.org/10.1007/s12031-015-0673-8.
  23. LyA. Maternal folic acid supplementation modulates DNA methylation and gene expression in the rat offspring in a gestation period-dependent and organ-specific manner. J. Nutr. Biochem. 2016l; 33: 103-10. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2016.03.018.
  24. Ly L., Chan D., Aarabi M., Landry M., Behan N.A., MacFarlane A.J., Trasler J. Intergenerational impact of paternal lifetime exposures to both folic acid deficiency and supplementation on reproductive outcomes and imprinted genemethylation. Mol. Hum. Reprod. 2017; 23(7): 461-77. https://doi.org/10.1093/molehr/gax029.
  25. Kiefte-de Jong J.C., Timmermans S., Jaddoe V.W., Hofman A., Tiemeier H., Steegers E.A. et al. High circulating folate and vitamin B-12 concentrations in women during pregnancy are associated with increased prevalence of atopic dermatitis in their offspring. J. Nutr. 2012; 142(4): 731-8.
  26. van Uitert E.M., van Ginkel S., Willemsen S.P., Lindemans J., Koning A.H., Eilers .PH. et al. An optimal periconception maternal folate status for embryonic size: the Rotterdam predict study. BJOG. 2014;121(7): 821-9.
  27. Krishnaveni G.V., Veena S.R., Karat S.C., Yajnik C.S., Fall C.H.D. Association between maternal folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in Indian children. Diabetologia. 2014; 57(1): 110-21. https://doi.org/10.1007/s00125-013-3086-7.
  28. Houghton L.A., Yang J., O’Connor D.L. Unmetabolized folic acid and total folate concentrations in breast milk are unaffected by low-dose folate supplements. Am. J. Clin. Nutr. 2009; 89(1): 216-20. https://doi.org/10.3945/ajcn.2008.26564.
  29. Zikavska T., Brucknerova I. Extremely high concentration of folates in premature newborns. Bratisl. Lek. Listy. 2014; 115(2): 103-6.
  30. Oncel M.Y., Calisici E., Ozdemir R., Yurttutan S., Erdeve O., Karahan S., Dilmen U. Is folic acid supplementation really necessary in preterm infants ≤ 32 weeks of gestation? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58(2): 188-92. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000000181.
  31. Jyothi S., Misra I., Morris G., Benton A., Griffin D., Allen S. Red cell folate and plasma homocysteine in preterm infants. Neonatology. 2007; 92(4): 264-8.
  32. Fatma Çakmak Çelik, Canan Aygün, Sedat Gülten, Abdulkerim Bedir, Erhan Çetinoğlu, Şükrü Küçüködük, Yüksel Bek. Assessment of different folic acid supplementation doses for low-birth-weight infants. Turk. Pediatri Ars. 2016; 51(4): 210-6. https://doi.org/10.5152/TurkPediatriArs.2016.4235.
  33. Glader B. Anemias of inadequate production. In: Kliegman R.M., ed. Nelson textbook of pediatrics. Philadelphia: Elsevier; 2007: 2006-17.
  34. Tamura T., Yoshimura Y., Arakawa T. Human milk folate and folate status in lactating mothers and their infants. Am. J. Clin. Nutr. 1980; 33(2): 193-7.
  35. Fuller N.J., Bates C.J., Cole T.J., Lucas A. Plasma folate levels in preterm infants, with and without a 1 mg daily folate supplement. Eur. J. Pediatr. 1992; 151: 48-50. https://doi.org/10.1007/BF02073891.
  36. Agostoni C., Buonocore G., Carnielli V.P., De Curtis M., Darmaun D., Decsi T. et al. Enteral nutrient supply forpreterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013;50(1): 85-91.
  37. Gomella T.L., ed. Neonatology: management, procedures, on-call problems, diseases, and drugs. 7th ed. Medical Publishing Division; 2013. 1113 p.
  38. Uauy R., ed. Proceedings of the Global Neonatal Consensus Symposium: Feeding the preterm infant. October 13-15, 2010, Chicago, Illinois. J. Pediatr. 2013; 162(3, Suppl.): S1-116.

Поступила 25.02.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Нароган Марина Викторовна, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей НМИЦ АГП им. академика
В.И. Кулакова Минздрава России; профессор кафедры неонатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет);
ORCID 0000-0002-3160-905X. E-mail: m_narogan@oparina4.ru. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Лазарева Валентина Владимировна, аспирант кафедры неонатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). E-mail: l_tifi@mail.ru. Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Рюмина Ирина Ивановна, д.м.н., руководитель отделения патологии новорожденных и недоношенных детей НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. ORCID 0000-0003-1831-887X. E-mail: i_ryumina@oparina4.ru. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Ведихина Ирина Александровна, биолог клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: i_vedikhina@oparina4.ru. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Нароган М.В., Лазарева В.В., Рюмина И.И., Ведихина И.А. Значение фолатов для здоровья и развития ребенка.
Акушерство и гинекология. 2019; 8:46-52.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.46-52

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь