Значение фосфатбиндеров в лечении минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек с учетом центральной роли нарушения гомеостаза фосфора в их формировании (обзор литературы)

В статье обсуждается нарушение обмена фосфатов и его последствия у больных с хронической болезнью почек. Приведен весь спектр существующих фосфатбиндеров, их сравнительные характеристики и опыт применения в клинической практике.

Фосфор (Р) наряду с кальцием (Са) является одним из наиболее распространенных анионов в организме. На его долю приходится примерно 1 % веса тела (~20 000 ммоль). Распределение включает преимущественно 3 пространства: 85 % – в минерализованной кости, 14 % – в клетках мягких тканей (~2000 ммоль) и менее 1 % – во внеклеточной жидкости (~15 ммоль). Внутри клетки Р широко представлен в анионах, создающих отрицательный заряд внутриклеточного пространства и находится в двух формах: неорганической (не связанной с какими-либо углеродсодержащими элементами) и органической (связанной с углеводами, нуклеиновыми кислотами, липидами и т. д.). В крови Р циркулирует преимущественно в 3 формах, и только 25 % связаны с белками. В ультрафильтрате примерно 60 % фосфата ионизированы и 40 % связаны с катионами, такими как Са, магний и натрий. Общая фракция ультрафильтруемого фосфата снижается, когда внеклеточная концентрация кальция повышается, возможно, вследствие образования кальций-протеиновых наночастиц, играющих важную роль в предотвращении кальцификации мягких тканей и сосудов. Количество и распределение Р в организме определяются его критическим значением для множества жизненно важных процессов: от развития скелета и минерализации кости до диссоциации кислорода от гемоглобина (табл. 1). Определение “фосфор” в клинической практике подразумевает определение концентрации ионов фосфата, и результат означает концентрацию элементарного фосфора (Рi). Нормальные значения для Рi являются лабораторно-специфичными, в типичном случае соответствуют 0,8–1,45 ммоль/л. На результаты анализа могут влиять неаккуратная сепарация эритроцитов при центрифугировании и недавнее употребление в пищу фосфатсодержащих продуктов. Существует обратная зависимость между Рi сыворотки и рН: ацидоз повышает уровень Рi, в то время как алкалоз снижает. Уровень Рi меняется в течение дня с низшей точкой утром натощак (поэтому для большей точности и сравниваемости результатов следует измерять Рi утром натощак). Кроме того, имеется тенденция повышения уровня Рi летом и снижения зимой. Следует помнить, что у детей нормальный уровень Pi существенно выше, чем у взрослых, и составляет для детей в возрасте до 1 года 1,6–2,7, после 1 года – 1,1–2,0 ммоль/л.

Гомеостаз Р поддерживается равновесием между абсорбцией диетического Р в кишке, мобилизацией из кости и экскрецией почками [1]. Эти процессы регулируются несколькими эндокринными факторами. Витамин Д (ВД) и паратиреоидный гормон (ПТГ), хорошо изученные как регуляторы кальциевого гомеостаза, также играют важную роль в гомеостазе Р [2, 3]. Кальцитриол, секретируемый проксимальными канальцами, действует в кишке как промоутер абсорбции Са и Р. Кроме того, он действует на кость, стимулируя остеокластогенез и мобилизацию Са и Р из этого
резервуара. Таким образом, ВД может стимулировать повышение не только Са, но и Р. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в проксимальных канальцах, опосредованно повышая абсорбцию Са и Р в кишке, и ускоряет резорбцию кости, в т. ч. способствуя освобождению Са и Р. Однако в крови ПТГ повышает уровень Са, но не Р, поскольку он увеличивает экскрецию Р почками. Таким образом, в отличие от ВД при сохранной СКФ ПТГ селективно повышает только уровень Са. Третьим эндокринным фактором, не менее важным в гомеостазе Р, является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) фосфатонин, открытый чуть более 10 лет назад, индуцирующий негативный баланс Р, подавляя реабсорбцию Р, и синтез кальцитриола почками. N-концевая половина FGF-23 полностью гомологична другим 22 факторам роста фибробластов (FGF1-22), С-концевая половина уникальна для FGF-23 и не содержит типичного гепаринсвязывающего домена, сохраненного у других FGF [4]. Способность FGF
связываться с гепарином и гепаран-сульфатом незаменима для их функции, потому что: 1) гепарин напрямую участвует в физическом взаимодействии между FGF и FGF-рецептором (FGFR), образовывая гепарин–FGF–FGFR-тройной комплекс; 2) гепарин и гепаран-сульфат привязывают FGF к экстрацеллюлярному матриксу и позволяют FGF действовать как паракринные/аутокринные факторы. Действительно, сам по себе FGF-23 с отсутствующим гепаринсвязывающим доменом имеет крайне низкую аффинность к любому известному FGFR. Не имея прочной связи с экстрацеллюлярным матриксом, FGF-23 выходит в системную циркуляцию и действует как эндокринный фактор. Среди 22 членов суперсемейства FGF лигандов,FGF-21, FGF-19 и FGF-15 (ортолог FGF-19 у мышей) также не имеют гепаринсвязывающего домена и функционируют как эндокринные факторы. Эти FGF составляют подсемейство FGF-19 и называются эндокринными FGF [5]. Однако до определенного времени существовала необъяснимая диссоциация между эффективностью действия FGF-23
в стимулировании экскреции Р и его крайне низкой концентрацией в сыворотке (~1 пмоль/л), явно недостаточной для успешного воздействия в условиях низкой аффинности к FGFR [6]. Открытый на 10 лет ранее ген Клото, преимущественно экспрессированный в почках и кодирующий специфический
белок, также названный Клото, ассоциировался с феноти...

Н.А. Михайлова