Медицинский Вестник №16 (401) / 2007
Значение фулвестранта в эндокринной терапии распространенного рака молочной железы
На протяжении многих лет тамоксифен считался “золотым стандартом” антиэстрогенной терапии рака молочной железы (РМЖ). Однако селективные ингибиторы ароматазы (ИА), такие как анастрозол, летрозол и экземестан, продемонстрировали преимущества перед тамоксифеном в качестве препаратов первой линии терапии распространенного РМЖ. Селективные модуляторы рецепторов к эстрогену (SERM), такие как торемифен, дролоксифен, индоксифен, ралоксифен и арзоксифен, обнаруживают минимальную активность в отношении тамоксифен-резистентных опухолей; какого-либо преимущества перед тамоксифеном при использовании в качестве терапии первой линии выявлено не было. В дополнение к этим препаратам для лечения распространенного РМЖ применяются высокие дозы эстрогенов и прогестерона. Частота ответов на терапию при использовании высоких доз эстрогенов не отличается от тамоксифена, однако применение эстрогенов ограничено в связи с их токсичностью. Поэтому в настоящее время сохраняется необходимость поиска новых подходов к эндокринной терапии РМЖ, особенно для тех случаев, когда опухоль резистентна к тамоксифену или ИА. Фулвестрант (Фазлодекс®) является антагонистом стероидных рецепторов к эстрогену (ЭР) нового типа, применение которого приводит к снижению уровня клеточных ЭР и рецепторов к прогестерону (ПР).
Препараты первого поколения SERM являются аналогами тамоксифена и имеют нестероидную трифенилэтиленовую структуру. Препараты второго и третьего поколений SERM также не обладают стероидной структурой, однако в отличие от тамоксифена представляют собой производные бензотиофена с “фиксированным” кольцом и обладают некоторыми свойствами агонистов ЭР. Напротив, фулвестрант, имеющий стероидную структуру, близко напоминающую эстрадиол, является новым антагонистом ЭР без свойств агониста. В целом антиэстрогенные препараты сравниваются в отношении их эффективности в лечении тамоксифен-резистентных опухолей, способности отсрочить развитие резистентности к терапии и профилям нежелательных явлений.
Биологические эффекты фулвестранта
Фулвестрант блокирует трофические эффекты эстрогена, не проявляя свойств агониста. Клиническая разработка фулвестранта началась после того, как результаты доклинических исследований дали основание полагать, что он может быть активен в лечении тамоксифен-резистентных опухолей. Механизм действия фулвестранта основан на конкурентном связывании с ЭР. Препарат обладает более высоким сродством к ЭР, чем тамоксифен, и вызывает быстрое снижение уровня ЭР и уменьшение
ЭР-опосредованной активации сигнальных путей, что приводит к снижению активности ПР и уменьшению индекса клеточного перерождения и пролиферации как в эксперименте in vitro, так и в клинических исследованиях. В этом заключается отличие применения фулвестранта от терапии тамоксифеном. В исследовании с участием пациенток в постменопаузе с первичным РМЖ изучалось влияние трех различных доз фулвестранта и одной дозы тамоксифена на уровень клеточных ЭР, ПР. Пациентки получали либо однократную внутримышечную инъекцию фулвестранта в дозе 50, 125 или 250 мг или тамоксифен 20 мг внутрь ежедневно в течение 14—21 дня до хирургического лечения. Снижени...
