Значение молекулярных маркеров при выборе неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы

Выполнено рандомизированное исследование «Роль таксанов в комбинации с антрациклинами (ТАС) и без антрациклинов (ТС) в неоадъювантном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы (РМЖ)» (с 2010 по 2013 г.): 120 больных рандомизировались в соотношении 1 : 1 на получение полихимиотерапии по схеме ТАС или ТС. Больные относительно операбельными формами РМЖ в соответствии с рандомизацией в первой группе получали 4 –8 (в среднем 4,6) циклов химиотерапии по схеме ТАС (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 3 недели; во второй – 4–8 (в среднем 4,9) циклов химиотерапии по схеме ТС (доцетаксел 75 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 3 недели на фоне стандартной пре- и постмедикации дексаметазоном. В исследуемых группах выявлено значительное отличие частоты объективных клинических ответов (89,8 против 74,5 %; p < 0,05) и показателей патоморфологического полного ответа (22,0 против 10,6 %; р < 0,05) соответственно. Больным HER2+ РМЖ одновременно с полихимиотерапией назначалась таргетная терапия трастузумабом в стандартных дозах. Обнаружены достоверные отличия в частоте патоморфологических полных ответов опухоли и региональных лимфатических узлов (pCR) после завершения неоадъювантной таксан-содержащей полихимиотерапии (схемы ТАС и ТС) при различных биологических подтипах РМЖ. При люминальном подтипе А частота pCR составила 7,3 %, люминальном В – 16,7 %, трижды-негативном – 24 %, HER2+ РМЖ – 27,3 % (р < 0,05). Мутация BRCA1 выявлена у 9 % больных: у 5 (55 %) –х с мутацией 5382insC в гене BRCA1 диагностирован трижды-негативный и у 4 (45 %) – люминальный А подтип РМЖ. Установлена высокая эффективность схем ТАС и ТС у больных BRCA1-ассоциированным РМЖ: общий объективный ответ (полный + частичный регресс) наблюдался у 8 (88,9 %) больных, полный патоморфологический ответ (pCR) – у 4 (44,4 %). Низкий уровень экспрессии гена β-тубулина типа III РМЖ является достоверным предиктивным фактором полного патоморфологического ответа (pCR) на таксан-содержащую химиотерапию у 23,8 % больных против 12,5 и 15,4 % со средней и высокой экспрессией маркера (р < 0,05). Высокий и средний уровень экспрессии гена ТОР2α повышает в 2,6 и 2,8 раза частоту значимого лекарственного патоморфоза (4 + 5-я ст. по Miller-Payne) по сравнению с низким ее уровнем (p < 0,05), что позволяет рассматривать ТОР2α в качестве предиктивного маркера чувствительности к антрациклиновым антибиотикам.

Рак молочной железы (РМЖ) – социально значимое заболевание, лидирующее в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин не только в Российской Федерации, но и практически во всех странах [1]. Во всем мире продолжаются исследования значения биологических характеристик опухоли (включая иммуногистохимические и молекулярно-генетические параметры) в предсказании чувствительности к конкретному виду системного лечения раннего (операбельного), местно-распространенного (условно-операбельного) и метастатического (диссеминированного) РМЖ. Важной особенностью РМЖ является его биологическая гетерогенность в пределах одного гистологического типа и стадии заболевания. Нередко остается неясным, какой вид системной терапии (химио- [ХТ], эндокрино-, таргетная терапия) является предпочтительным для каждого конкретного больного.

Открытие рецепторов эстрогенов в 1970-х гг. и клонирование гомолога рецептора эпидермального фактора роста (HER2) в 1980-е стали ключевыми этапами бурного развития биологически направленной терапии рака РМЖ в «эру таргетной терапии». Открытие РМЖ-ассоциированных супрессорных генов BRCA1 и BRCA2 – главное достижение молекулярной биологии в 1990-х гг. На долю этих мутаций приходится до 5–10 % РМЖ. Гены BRCA1 или BRCA2 кодируют белки, играющие ключевую роль в репарации двухцепочных разрывов ДНК посредством механизма гомологичных рекомбинаций. Предполагается выраженная уязвимость BRCA-ассоциированного РМЖ по отношению к ДНК-повреждающим агентам. При этом детекция мутаций BRCA1 и BRCA2 все еще остается трудоемким процессом, требующим секвенирования всей кодирующей последовательности упомянутых генов, а лечение больных BRCA1-ассоциированным РМЖ по-прежнему вызывает много вопросов [2].

На сегодняшний день отсутствуют абсолютные признаки чувствительности РМЖ к основным цитостатикам: антрациклиновым антибиотикам и таксанам. Данные, полученные в клинических исследованиях по изучению экспериментальных предиктивных маркеров к этим препаратам, – TOP2α (топоизомераза 2α), β-тубулина типа III (субъединица димерного белка тубулина) и BRCA1 (breast cancer 1) – противоречивы и требуют продолжения изучения [3]. Дальнейший прогресс молекулярной генетики позволил детализировать биологические характеристики РМЖ и выделить ряд генетических подтипов: люминальный А и В, HER2-экспрессирующий, базально- и нормоподобный РМЖ; для каждого из этих подтипов имеются иммуногистохимические «суррогатные» аналоги [4, 5].

Если рассматривать РМЖ как единообразное заболевание, отличающееся лишь по стадии опухоли, гистологическому типу и возрасту больной без относительно биологических признаков (экспрессия гормональных рецепторов, HER2, степень злокачественности, Ki-67), выбор адекватного системного лечения становится случайным.

В поиске путей, ускоряющих внедрение новых более эффективных лекарственных средств и режимов, чрезвычайно важным оказалась предоперационная (неоадъювантная) их оценка. Еще 15–20 лет назад перед неоадъювантной ХТ ставились две задачи: неоперабельные (местно-распространенные опухоли) превратить в операбельные посредством «снижения» стадии; сравнить сверхраннее начало ХТ (до операции) с адъювантной (послеоперационной) терапией с целью улучшить показатели выживаемости. Вторая задача оказалась невыполнимой, т. к. при операбельных опухолях сроки начала адъювантной системной терапии и, соответственно, сроки хирургического вмешательства не имеют существенного прогностического значения, если они не выходят за рамки 6 месяцев [6].

Сейчас наблюдается возврат к неоадъювантным клиническим испытаниям, включающим небольшое число больных с малыми сроками проведения, что имеет несомненное преимущество перед многолетними (5 и более лет) адъювантными испытаниями, включающими тысячи больных. Не отрицая их практического значения (более частое выполнение органосохраняющих операций), основная цель современных неоадъювантных испытаний заключается в том, чтобы найти те «промежуточные» (суррогатные) маркеры, которые бы предсказывали улучшение показателей выживаемости при исследовании нового вида системного лечения (препарата, режима и т. п.).

В этом смысле особое значение приобретают биологические характеристики опухоли (экспрессия гормональных рецепторов, HER2, гистологическая степень злокачественности, маркер пролиферации Ki-67), определяющие многообразие (гетерогенность) заболевания по клиническому течению и прогнозу.

Неоадъювантная ХТ становится все более широко применяемым методом системной терапии РМЖ [7]. При этом полный патоморфологический ответ (pCR) на неоадъювантное системное лечение считается «суррогатным» маркером улучшения показателей выживаемости больных потенциально операбельным местно-распространенным РМЖ. В 2011 г. X. Kong предоставил результаты мета-анализа 16 исследований, которые подтвердили, что pCR (pT0/is pN0) является благоприятным прогностическим и...

Т.Ю. Семиглазова, В.В. Семиглазов, Л.В. Филатова, П.В. Криворотько, В.В. Клименко, В.Г.Иванов, С.М. Новиков, М.Л. Гершанович, Е.Н. Имянитов, В.Ф. Семиглазов