Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите

В обзоре рассмотрены механизмы самозащиты ткани почки (индуцибельные и конституциональные), противостоящие процессам иммунного воспаления и фиброза при хроническом гломерулонефрите. Детально обсужден ряд противовоспалительных факторов, представляющих перспективное направление терапевтического воздействия при прогрессирующих заболеваниях почек.

Среди механизмов, определяющих течение и исход заболеваний почек, наиболее изученными в настоящее время являются повреждающие (эффекторные) звенья патогенеза – формирование клеточного воспалительного инфильтрата, высвобождение воспалительных цитокинов, метаболитов
арахидоновой кислоты и кислородных радикалов, активация компонентов комплемента. Однако степень повреждения ткани почки зависит от баланса локально воздействующих повреждающих факторов и противостоящих им медиаторов самозащиты, при этом активация факторов локальной самозащиты тканей в ответ на повреждение представляет собой универсальную запрограммированную реакцию.

Находясь в воспалительном микроокружении, клетки почечной ткани могут приобретать толерантность к воспалительным стимулам – потенциал самозащиты от дальнейшего повреждения [1]. Эндогенные протективные медиаторы, которые могут изменять течение патологического воспалительного процесса в почке, представляют особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования поражения почек. В основе формирования “противовоспалительного статуса” ткани почки лежит активация факторов самозащиты на
различных уровнях – вне- и внутриклеточном, а также на поверхности клеток (см. таблицу). В обзоре представлены протективные факторы, введение которых экспериментальным животным эффективно подавляет воспаление при различных иммуновоспалительных заболеваниях и является перспективным для разработки новых направлений терапевтического воздействия на человека.

Ингибиторы воспалительных медиаторов

Одним из механизмов ограничения воспаления в почке является выделение специфических ингибиторов провоспалительных медиаторов, которые могут секретироваться как клетками воспалительного инфильтрата, так и резидентными клетками ткани почки.

Антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1ra)

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) – провоспалительный цитокин, продуцируется клетками воспаления, вызывает высвобождение и экспрессию других воспалительных медиаторов (цитокинов/факторов роста, хемокинов, биоактивных липидов, металло-протеиназ и реактивных радикалов кислорода, адгезивных
рецепторов), пролиферацию резидентных клеток, накопление экстрацеллюлярного матрикса [2]. Естественным ингибитором ИЛ-1 является антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ra) [3]. В здоровых почках крыс экспрессия ИЛ-1ra не определяется, однако она существенно увеличивается при экспериментальном анти-БМК-нефрите. В этой модели экспрессия ИЛ-1ra достигает пика (10–20-кратного повышения) через 6 часов после индукции и персистирует до 4 суток. Но этого количества эндогенного ИЛ-1ra оказывается недостаточно для подавления ИЛ-1-индуцированного воспаления, поскольку для осуществления протективного эффекта ИЛ-1ra должно быть заблокировано более 95 % рецепторов к ИЛ-1 [4, 5].

Баланс ИЛ-1 и ИЛ-1ra лежит в основе регуляции воспалительного ответа. Величина продукции ИЛ-1ra тесно связана с генетическими факторами; продемонстрировано значение аллеля-2 ИЛ-1ra (IL1RN-2) как предиктора развития заболеваний почек [6]. Так, носители аллеля IL1RN-2 отличаются низкой продукцией (низкие продуценты) защитного ИЛ-1ra моноцитами в ответ на воспалительные стимулы, но при сохранении уровня продукции провоспалительного ИЛ-1 [7]. У гомозиготных носителей этого аллеля отмечается прогрессирующее течение гломерулонефрита и диабетической нефропатии с быстрым формированием терминальной почечной недостаточности – в среднем через 1,5 и 2,2 года соответственно [8, 9]. В исследовании V. Rauta у больных IgA-нефропатией уровень экскретируемого с мочой ИЛ-1ra был ниже, чем у здоровых лиц. Уровень экскреции ИЛ-1ra и ИЛ-1 не коррелировал с величиной протеинурии, длительностью болезни и гистологической картиной в биоптатах почки. Однако при более высоком индексе ИЛ-1ra/ИЛ-1 процессы накопления мезангиального матрикса, а также степень интерстициального воспаления и фиброза были менее выражены, чем при низком
или нормальном соотношении ИЛ-1ra/ИЛ-1β [10]. Кроме того, высокая концентрация ИЛ-1ra в сыворотке крови и моче больных протеинурическими формами IgA-нефропатии определяли хороший ответ на иммуносупрессивную терапию и меньший риск нарушения функции почек [11]. В исследовании G. Sturfelt и соавт. выявлены также низкие значения ИЛ-1ra в сыворотке крови больных с волчаночным нефритом в отличие от повышенных концентраций ИЛ-1ra у больных СКВ без поражения почек [12].

При введении ИЛ-1ra экспериментальным животным с тяжелым прогрессирующим анти-БМК-нефритом уменьшалось количество полулуний, капиллярных тромбов в клубочках, степень гломерулосклероза, а также тубулярной атрофии и интерстициального фиброза, что сопровождалось снижением протеинурии и сохранением функции почек [13]. Протективное противовоспалительное и антифиброгенное действие ИЛ-1ra наиболее выражено в тубулоинтерстициальном отделе почки, где отмечаются торможение экспрессии адгезивной молекулы ICAM-1 и уменьшение макрофагальной инфильтрации в эндотелии перитубулярных капилляров и на поверхности тубулярных клеток [14].

Тканевые инг...

Н.В. Чеботарева, И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская, О.А. Ли