Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите

01.01.2011
1172

ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва

В обзоре рассмотрены механизмы самозащиты ткани почки (индуцибельные и конституциональные), противостоящие процессам иммунного воспаления и фиброза при хроническом гломерулонефрите. Детально обсужден ряд противовоспалительных факторов, представляющих перспективное направление терапевтического воздействия при прогрессирующих заболеваниях почек.

Среди механизмов, определяющих течение и исход заболеваний почек, наиболее изученными в настоящее время являются повреждающие (эффекторные) звенья патогенеза – формирование клеточного воспалительного инфильтрата, высвобождение воспалительных цитокинов, метаболитов
арахидоновой кислоты и кислородных радикалов, активация компонентов комплемента. Однако степень повреждения ткани почки зависит от баланса локально воздействующих повреждающих факторов и противостоящих им медиаторов самозащиты, при этом активация факторов локальной самозащиты тканей в ответ на повреждение представляет собой универсальную запрограммированную реакцию.

Находясь в воспалительном микроокружении, клетки почечной ткани могут приобретать толерантность к воспалительным стимулам – потенциал самозащиты от дальнейшего повреждения [1]. Эндогенные протективные медиаторы, которые могут изменять течение патологического воспалительного процесса в почке, представляют особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования поражения почек. В основе формирования “противовоспалительного статуса” ткани почки лежит активация факторов самозащиты на
различных уровнях – вне- и внутриклеточном, а также на поверхности клеток (см. таблицу). В обзоре представлены протективные факторы, введение которых экспериментальным животным эффективно подавляет воспаление при различных иммуновоспалительных заболеваниях и является перспективным для разработки новых направлений терапевтического воздействия на человека.

Ингибиторы воспалительных медиаторов

Одним из механизмов ограничения воспаления в почке является выделение специфических ингибиторов провоспалительных медиаторов, которые могут секретироваться как клетками воспалительного инфильтрата, так и резидентными клетками ткани почки.

Антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1ra)

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) – провоспалительный цитокин, продуцируется клетками воспаления, вызывает высвобождение и экспрессию других воспалительных медиаторов (цитокинов/факторов роста, хемокинов, биоактивных липидов, металло-протеиназ и реактивных радикалов кислорода, адгезивных
рецепторов), пролиферацию резидентных клеток, накопление экстрацеллюлярного матрикса [2]. Естественным ингибитором ИЛ-1 является антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ra) [3]. В здоровых почках крыс экспрессия ИЛ-1ra не определяется, однако она существенно увеличивается при экспериментальном анти-БМК-нефрите. В этой модели экспрессия ИЛ-1ra достигает пика (10–20-кратного повышения) через 6 часов после индукции и персистирует до 4 суток. Но этого количества эндогенного ИЛ-1ra оказывается недостаточно для подавления ИЛ-1-индуцированного воспаления, поскольку для осуществления протективного эффекта ИЛ-1ra должно быть заблокировано более 95 % рецепторов к ИЛ-1 [4, 5].

Баланс ИЛ-1 и ИЛ-1ra лежит в основе регуляции воспалительного ответа. Величина продукции ИЛ-1ra тесно связана с генетическими факторами; продемонстрировано значение аллеля-2 ИЛ-1ra (IL1RN-2) как предиктора развития заболеваний почек [6]. Так, носители аллеля IL1RN-2 отличаются низкой продукцией (низкие продуценты) защитного ИЛ-1ra моноцитами в ответ на воспалительные стимулы, но при сохранении уровня продукции провоспалительного ИЛ-1 [7]. У гомозиготных носителей этого аллеля отмечается прогрессирующее течение гломерулонефрита и диабетической нефропатии с быстрым формированием терминальной почечной недостаточности – в среднем через 1,5 и 2,2 года соответственно [8, 9]. В исследовании V. Rauta у больных IgA-нефропатией уровень экскретируемого с мочой ИЛ-1ra был ниже, чем у здоровых лиц. Уровень экскреции ИЛ-1ra и ИЛ-1 не коррелировал с величиной протеинурии, длительностью болезни и гистологической картиной в биоптатах почки. Однако при более высоком индексе ИЛ-1ra/ИЛ-1 процессы накопления мезангиального матрикса, а также степень интерстициального воспаления и фиброза были менее выражены, чем при низком
или нормальном соотношении ИЛ-1ra/ИЛ-1β [10]. Кроме того, высокая концентрация ИЛ-1ra в сыворотке крови и моче больных протеинурическими формами IgA-нефропатии определяли хороший ответ на иммуносупрессивную терапию и меньший риск нарушения функции почек [11]. В исследовании G. Sturfelt и соавт. выявлены также низкие значения ИЛ-1ra в сыворотке крови больных с волчаночным нефритом в отличие от повышенных концентраций ИЛ-1ra у больных СКВ без поражения почек [12].

При введении ИЛ-1ra экспериментальным животным с тяжелым прогрессирующим анти-БМК-нефритом уменьшалось количество полулуний, капиллярных тромбов в клубочках, степень гломерулосклероза, а также тубулярной атрофии и интерстициального фиброза, что сопровождалось снижением протеинурии и сохранением функции почек [13]. Протективное противовоспалительное и антифиброгенное действие ИЛ-1ra наиболее выражено в тубулоинтерстициальном отделе почки, где отмечаются торможение экспрессии адгезивной молекулы ICAM-1 и уменьшение макрофагальной инфильтрации в эндотелии перитубулярных капилляров и на поверхности тубулярных клеток [14].

Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП)

Как показали исследования последних лет, ТИМП являются многофункциональными протеинами и способны оказывать разнообразные эффекты, связанные главным образом с регуляцией активности основных протеолитических ферментов – матриксных металлопротеиназ (ММП) [15]. ММП играют
ключевую роль в расщеплении компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), базальных мембран и цитоскелета клеток. Субстратом действия ММП помимо матриксных белков являются цитокины, факторы роста и их рецепторы, молекулы клеточной адгезии, хемокины, что объясняет регулирующую функцию системы ММП/ТИМП в механизмах воспаления, фиброза, в межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях, клеточной миграции, в процессах эпителиально-мезенхимальной трансдифференциации [16, 17]. Установлены эффекты ТИМП, напрямую не связанные с ингибированием протеолитической активности ММП, в частности участие в регуляции процессов клеточного роста, пролиферации, апоптоза.

В физиологических условиях в почке функционирует сбалансированная система ММП/ТИМП. Нарушение соотношения компонентов этой системы может быть одним из патогенетических механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек, в т. ч. и ХГН [18]. На определенных этапах увеличение
экспрессии в ткани почки ТИМП можно рассматривать как адаптивное, направленное на ограничение провоспалительных эффектов ММП. Увеличение уровня ТИМП, сопровождающееся снижением ММП, ассоциируется с усиленным накоплением фиброза в клубочках и особенно в интерстиции почки, что
приводит к развитию почечной недостаточности. В последние годы появилась возможность определения отдельных факторов системы протеолиза в моче больных ХГН, но исследования такого направления пока единичны.

Нами был проведен комплексный анализ изменений уровня в моче ММП и их ингибиторов (ТИМП и ПАИ-1) на разных стадиях течения ХГН в сопоставлении с выраженностью морфологических изменений в почке [19]. Мы установили, что с нарастанием активности заболевания (высокая протеинурия, нефротический синдром, остронефротический синдром) отмечается однонаправленный характер изменений всех факторов – увеличение в моче ММП и их ингибиторов (ТИМП и ПАИ-1), отличающееся только количественно. По нашему мнению, такие однонаправленные изменения носят адаптационный характер в условиях активного воспаления в почке. У больных ХГН со стойкой почечной недостаточностью (ПН) был отмечен дисбаланс в системе протеолиза, характеризующийся резким снижением уровня в моче ММП, ТИМП и непропорционально высокой активностью ПАИ-I. Такой
спектр мочевых биомаркеров, по нашему мнению, отражает дезадаптационные изменения в почке – ослабление механизмов протеолиза, усиление фиброгенеза, приводящее к развитию почечной недостаточности.

Полученное в последние годы подтверждение важной роли компонентов системы ММП/ТИМП в механизмах воспаления и фиброза в почке обосновывает новые подходы к нефропротекции путем целенаправленного воздействия на ММП и ТИМП, в частности, через нивелирование эффектов основных провоспалительных и профиброгенных цитокинов – ангиотензина II и трансформирующего фактора роста β1.

Инактиваторы лейкоцитов и резидентных клеток

В период выздоровления при остром гломерулонефрите инфильтрирующие почку воспалительные лейкоциты подвергаются инактивации, взаимодействуют с медиаторами защиты – противовоспалительными цитокинами и биоактивными липидами, играют важную роль в предотвращении персистирования (хронизации) воспаления.

Интерлейкин-10

Интерлейкин-10 (ИЛ-10) (молекулярный вес – 37кДА) многофункциональный противовоспалительный цитокин. Главными источниками ИЛ-10 in vivo являются лимфоциты и макрофаги [20], а также активированные резидентные клетки, аутокринным путем подавляющие продукцию различных воспалительных цитокинов соседними клетками [21]. Секреция ИЛ-10 начинается через несколько часов после действия провоспалительных факторов – иммунных комплексов, липополисахаридов, простагландинов, катехоламинов, цитокинов, главным образом – ФНО-α [22, 23].

Противовоспалительные факторы ткани почки

Основные иммунологические эффекты ИЛ-10 связаны с регуляцией баланса Т-хелперов первого типа/Т-хелперов второго типа (Th1/Th2) [20]. Активация Th1 через секрецию ФНО-α, ИЛ-2 и интерферона-γ ведет к стимуляции главным образом Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию клеточного типа ответа (Т-клеточная цитотоксичность, активация макрофагов, клеточноопосредованное воспаление), тогда как Th2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и ИЛ-25) имеют противовоспалительные свойства,
ингибируя активацию макрофагов, пролиферацию Т-клеток и продукцию провоспалительных цитокинов, стимулируя гуморальное звено иммунитета – синтез антител IgE, IgA, некомплементарное связывание IgG [24]. Продукцию ИЛ-10 помимо Th2 осуществляют особые регуляторные противовоспалительные Т-клетки (CD4+, CD25+ и Tr1). Повышение уровня ИЛ-10 подавляет Th1-клеточно-опосредованное повреждение и сдвигает баланс Th1/Th2-преимущественно в сторону Th2-противовоспалительных цитокинов [25].

Помимо влияния на баланс Т-хелперов ИЛ-10 ингибирует в мононуклеарных клетках продукцию воспалительных цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, реактивных радикалов кислорода и простагландинов, литических ферментов моноцитов – матриксных металлопротеиназ, супероксид-
анионов [26, 27, 28].

Противовоспалительный эффект ИЛ-10 был оценен в экспериментальных моделях гломерулонефрита. У крыс с нефротоксическим сывороточным нефритом, профилактически получавших инъекции ИЛ-10 за сутки до инициации нефрита, величина протеинурии была на 75 % ниже, чем в контроле [29]. В модели с анти-БМК-нефритом у мышей назначение ИЛ-10 оказывало не только профилактический, но и лечебный эффект. Рекомбинантный ИЛ-10 предотвращал образование полулуний, отложение фибрина в клубочках, накопление Т-лимфоцитов и макрофагов в ткани почки, что приводило к
снижению протеинурии и креатинина сыворотки [30].

Результаты применения ИЛ-10 при экспериментальном анти-Thy1-мезангиопролиферативном нефрите подтвердили не только противовоспалительную (уменьшение экспрессии ИЛ-1β и ICAM-1 в клубочках), но и антипролиферативную роль ИЛ-10 (уменьшение пролиферации мезангиальных клеток) [31].

В экспериментальных моделях нефротоксического нефрита и анти-БМК-нефрита активация Th1-клеток и уменьшение продукции ИЛ-10 ведут к клеточно-опосредованному повреждению клубочка – часто с формированием полулуний (экстракапиллярная пролиферация, накопление моноцитов и Т-клеток) [32]. У человека тяжелые и быстропрогрессирующие формы ГН с морфологической картиной анти-БМК-нефрита с полулуниями, ANCA-ассоциированого ГН, редкие случаи мембранозной нефропатии с формированием полулуний характеризуются активацией преимущественно Th1-зависимого механизма гиперчувствительности замедленного типа с дефицитом ИЛ-10 [33, 34, 35]. При пролиферативных формах нефрита, в т. ч. при диффузном пролиферативном волчаночном нефрите, выявляется более низкий, чем при непролиферативных формах (мембранозная нефропатия, нефрит с минимальными изменениями), уровень цитокинов Th2, включая ИЛ-10 [36]. Таким образом, у больных с преимущественным Th1-клеточным иммунным ответом и дефицитом противовоспалительных,
антипролиферативных цитокинов, в первую очередь ИЛ-10, развиваются тяжелые прогрессирующие формы поражения почек – часто с формированием полулуний, требующих наиболее активного лечения.

С учетом эффективности применения ИЛ-10 при экспериментальном нефрите можно предполагать положительные результаты и в лечении гломерулонефрита у человека. Особенно это касается нефритов с тяжелым прогрессирующим течением с доминированием Th1-клеточного иммунного ответа
(морфологически – пролиферативные формы с образованием полулуний).

Протективная роль регуляторных иммунных клеток при повреждении почечной ткани

Исследованиями последних лет продемонстрирована не только повреждающая, но и протективная роль клеток почечного инфильтрата (Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток) в торможении гломерулярного и тубулоинтерстициального воспаления. В некоторых экспериментальных моделях заболеваний почек установлено, что отдельные подтипы CD4+ Т-хелперных клеток являются протективными или регуляторными: мигрируя в очаг повреждения, они блокируют патогенные подтипы Т-клеток, уменьшают воспаление и тормозят развитие заболевания [37]. Позже была показана принадлежность этих клеток к субпопуляции CD4+CD25+ (Tрег), участвующей в механизме формирования иммунологической толерантности к собственным антигенам и обеспечивающей негативный контроль иммунного ответа, в т. ч. аутоиммунного. При заболеваниях почек “адаптивные”
Трег могут оказывать супрессивное действие на эффекторные и цитотоксические Т-лимфоциты почечного инфильтрата при непосредственном клеточном контакте, а также путем продукции противовоспалительных цитокинов и усиления апоптоза [38, 39]. Более того, Трег снижают активацию и пролиферацию других клеток воспалительного инфилтрата – макрофагов дендритных клеток, В-, NK-клеток и нейтрофилов [40].

Хорошо известна роль в механизмах прогрессирования заболеваний почек макрофагов, однако появились данные о том, что макрофаги могут иметь и протективное значение, участвуя в процессе репарации почечной ткани после повреждения. Эти макрофаги относятся к “альтернативному”
фенотипу – М2. Активация макрофагов по альтернативному пути происходит под действием Th2-цитокинов – ИЛ-4 или ИЛ-13 (М2а), а также иммунных комплексов в комбинации с ИЛ-1β или липополисахаридами (М2в) или при добавлении ИЛ-10, ТФР-β, глюкокортикоидов (М2с)[ 41]. В результате формируется М2-иммуногрегуляторный/иммуносупрессивный фенотип, участвующий в разрешении воспалительного процесса и репарации [42]. Наряду с подавлением секреции
провоспалительных медиаторов иммунными клетками М2 характеризуются повышенной способностью к фагоцитозу, усиленной продукцией противовоспалительных и трофических факторов: ИЛ-1ра, аргиназы-1 (тормозящей продукцию NO), ТФР-β [43, 44].

Противовоспалительные эйкозаноиды

Липоксины

В последние годы появились данные, свидетельствующие об участии в резолюции воспаления эндогенных липидных медиаторов с противовоспалительными свойствами. В то время как в начальной фазе иммунного ответа преобладают липидные медиаторы воспаления (лейкотриены, простагландины), в дальнейшем происходит “переключение” на противовоспалительные липоксины. Липоксины – продукты метаболизма арахидоновой кислоты, которые продуцируются локально в очаге воспаления в процессе различных межклеточных взаимодействий: при контакте нейтрофилов с эпителиальными клетками или тромбоцитами происходит активация липоксигеназы (ЛО) с образованием липоксинов А4 и В4 [45]. При приеме аспирина ацетилирование циклооксигеназы-2 на
эндотелии в очаге воспаления приводит к синтезу аспирининдуцированных липоксинов (АИЛ) с более высоким, чем нативные липоксины, потенциалом – 15-эпи-липоксин А4 или 15-эпи-липоксин В4 [46].

Потенциальными активаторами синтеза липоксинов при межклеточных взаимодействиях являются Th2-цитокины – ИЛ-4 и ИЛ-13, повышающие экспрессию ЛО на моноцитах и эпителиальных клетках [47, 48]. Полагают, что липоксины выполняют роль эндогенных “стоп”-сигналов для миграции нейтрофилов в очаг воспаления [49]. Нативные липоксины, АИЛ и их синтетические аналоги ингибируют все этапы миграции нейтрофилов в очаг воспаления – хемотаксис, адгезию к эндотелиальным клеткам, “качение” вдоль слоя эндотелия, трансмиграцию через эндотелиальные клетки [50]. По-видимому, противовоспалительный потенциал липоксинов очень широк, т. к. назначение синтетического аналога 15-эпи-липоксина А4 в ранней фазе экспериментального анти-БМК-нефрита вело к ингибиции транскрипции 21-го гена провоспалительных медиаторов [51]. Липоксины способствуют формированию макрофагов М2, приводя к повышению их фагоцитарной активности, не сопряженной с высвобождением провоспалительных цитокинов [52], обладают антипролиферативным действием на мезангиальные клетки клубочков и являются потенциальными ингибиторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [53, 54]. Кроме того, липоксины могут повышать почечный кровоток и уровень клубочковой фильтрации [55].

Продукция липоксинов была изучена при остром постстрептококковом гломерулонефрите (ОГН) у детей – ярком примере спонтанного выздоровления, при котором эндогенные механизмы самозащиты оказываются состоятельными, характеризуясь адекватным синтезом противовоспалительных факторов. Начало разрешения воспаления приходилось на пик экспрессии 15-ЛО и липоксина А4 (LXA4), по времени совпадало со значительным снижением количества лейкотриена В4 (LTB4) и инфильтрации ткани почки нейтрофилами [56].

В отличие от ОГН при хроническом течении гломерулонефрита отмечается уменьшение индекса LXA4/LTB4, свидетельствующее о выраженном дисбалансе между этими факторами [57]. Так, у больных с развитием нефрита при пурпуре Шенлейн –Геноха экспрессия 15-ЛО в ткани почки, а также уровень LXA4 в сыворотке крови и моче были ниже, чем у больных без поражения почек, эти показатели коррелировали с тяжестью нефрита [58].

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) – внутриклеточные высокостабильные белки, которые контролируют образование и обмен других внутриклеточных белков и участвуют в поддержании целостности клетки, функционируя как молекулярные шапероны. БТШ объединяются в семейства по молекулярному весу:
малые БТШ (16–40кДа), БТШ 60кДа, БТШ 70кДа, БТШ 90кДа, 110БТШкДа. Наряду с конституциональными БТШ, которые экспрессируются в норме в количестве 5–10 % всех белков
клетки, существуют индуцибельные БТШ, составляющие до 15 % всех клеточных белков, синтез которых повышается в ответ на различные виды повреждающего внешнего воздействия: температурный, оксидантный, токсический, осмотический, а также воспалительный стресс. В ткани почки в норме экспрессируются многие БТШ, уровень их экспрессии изменяется после повреждения [59]. Так, экспрессия БТШ 70 резко возрастает при ишемической и токсической почечной недостаточности [60, 61], а также после ишемии-реперфузии [62]. Повышение уровня БТШ внутри клетки при повреждении играет роль в восстановлении структуры частично денатурированных протеинов и в деградации белков, не подлежащих восстановлению [63].

Цитопротективная функция низкомолекулярного БТШ 27 обусловлена взаимодействием с актиновым цитоскелетом, что обеспечивает стабилизацию актиновых волокон клетки в условиях воздействия (стресса), например, под влиянием ФНО-α [64]. Структура ножек подоцитов – неотъемлемой части фильтрационного барьера почки – напрямую зависит от состояния актиновых микрофиламентов и процессов их полимеризации, регулируется БТШ 27. Недостаточная экспрессия БТШ 27 в подоцитах может приводить к утрате нормальной структуры фильтрационного барьера клубочков почек и развитию протеинурии [65].

Таким образом, увеличение синтеза БТШ внутри клетки в ответ на различные повреждающие факторы, в т. ч. воспалительные, является адаптивным защитным механизмом, повышающим резистентность клеток к клеточному стрессу и предотвращающим гибель клеток за счет стабилизации и восстановления поврежденных белковых молекул [66]. БТШ могут высвобождаться во внеклеточную среду или экспрессироваться на поверхности клеток и таким образом контролировать воспаление [67].

Роль БТШ в Т-клеточной регуляции хронического воспаления

Белки теплового шока, особенно белки семейства 60 и 70, относятся к иммунодоминантным молекулам, т. е. пептидные последовательности микробных БТШ 60 и 70 являются основными эпитопами, стимулирующими противоинфекционный иммунный ответ. Для БТШ прокариотических (бактерий) и
эукариотических клеток (млекопитающих и человека) характерна высокая степень гомологии, достигающая 50–60 % (как, например, для семейства БТШ 60) [68]. Это может означать, что белки теплового шока являются потенциальными кандидатами для молекулярной мимикрии и способны
играть роль в развитии не только противоинфекционного иммунитета, но и аутоиммунитета [69]. Данные о повышении уровня БТШ 60 и 70 при иммунных, в т. ч. аутоиммунных заболеваниях – диабете, ревматоидном артрите, склеродермии, а также при трансплантации органов, свидетельствуют
в пользу этого предположения [70, 71]. В исследовании Н.А. Мухина и соавт. уровень антител к БТШ 70 были значительно выше у больных с системной красной волчанкой, дерматомиозитом и хроническим гломерулонефритом, чем у здоровых лиц [72].

Первым доказательством того, что БТШ оказывают противовоспалительный эффект, т. е. играют протективную роль при иммуновоспалительных заболеваниях, были результаты исследования с введением экспериментальным животным с аутоиммунным адьювантным артритом БТШ 60, свидетельствующие о последующем торможении развития заболевания [73].

При воспалении и повреждении клеток внутриклеточно расположенные белки теплового шока могут экспрессироваться на их поверхности или выделяться во внеклеточное пространство. Эпитопы БТШ распознаются Т-клетками, что приводит к формированию регуляторных противовоспалительных фенотипов реактивных Т-клеток [74]. В результате происходит “переключение” Th1-фенотипа на Th2 c повышением уровня противовоспалительных ИЛ-10 и ИЛ-4 в Т-лимфоцитах [75].

Противовоспалительный потенциал БТШ при заболеваниях почек мало изучен. Выявлено повышение внеклеточной экспрессии БТШ при экспериментальном нефрите [76], а также у больных с различными формами нефрита: при нефрите с минимальными изменениями, ФСГС; мембранозной нефропатии, пролиферативных формах гломерулонефрита, включая волчаночный нефрит [63, 77].

Заключение

Исследования последних лет были сосредоточены в основном на повреждающих механизмах развития заболеваний почек, однако в ткани почки существует многоуровневая конституциональная защитная система, экспрессирующая разнообразные медиаторы защиты, с помощью которых эта система противостоит факторам повреждения. Протективные механизмы, т. н. индуцированная защита, являются неотъемлемым компонентом процесса воспаления. Благодаря активации этой системы влияние воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α и др.) ограничивается соответствующими ингибиторами или
взаимодействующими цитокинами. Для системы самозащиты в почке характерно формирование каскадов защитных молекул. Например, ИЛ-10 может повышать экспрессию нескольких протективных ИЛ-1ра и рецептора к ФНО-α, а также БТШ в ткани почки. ИЛ-4 и ИЛ-13 стимулируют продукцию ИЛ-1ра и липоксинов. Главным источником противовоспалительных факторов, ограничивающих дальнейшее распространение воспаления, являются “альтернативные” клетки воспалительного
инфильтрата почки: регуляторные Т-лимфоциты (CD4+CD25+) и “альтернативные” М2-макрофаги. В основе противовоспалительного действия экспрессирующихся на поверхности БТШ (60 и 70) лежит активация регуляторных клеток инфильтрата и секреция ими противовоспалительных цитокинов.

Своевременная реализация противовоспалительной составляющей процесса воспаления – залог успешного его разрешения и выздоровления. Например, значительное повышение количества липоксинов в почке в период выздоровления при ОГН в эксперименте и у человека позволяет отнести их к важным молекулам-регуляторам, способным ограничить воспалительный процесс. Несостоятельность (недостаточность) эндогенных механизмов самозащиты почки приводит к персистированию эффекторного, повреждающего звена воспаления и способствует прогрессирующему течению болезни. О дисбалансе между про- и противовоспалительными
факторами при хронических прогрессирующих заболеваниях почек можно судить по индексам ИЛ1ра/ИЛ-1β, ММП/ТИМП, а также LXА4/LTВ4 в моче.

Усиление эндогенных защитных механизмов путем введения ключевых протективных факторов, способных модулировать воспаление в почке и “переключать” этот процесс в сторону ограничения/резолюции, представляет собой перспективное направление терапевтического воздействия при прогрессирующих заболеваниях почек.

Список литературы

1. Kitamura M. TGF-β as an endogenous defender against macrophagetriggered stromelysin gene expression in the glomerulus. J Immunol 1998; 160:5163–5168.
2. Sedor J.R., Nakazato Y., Konieczkowski M. Interleukin-1 and the mesangial cell. Kidney Int 1992;41:595–599.
3. Arend W.P. Interleukin-1 receptor antagonist: A new member of the interleukin-1family. J Clin Invest 1991;88:1445–1451.
4. Tam F.W.K, Smith J., Cashman S.J. et al. Glomerular expression of interleukin receptor antagonist and interleukin-1β genes in antibody-mediated glomerulonephritis. Am J Pathol 1994;145:126–136.
5. Arene W.P., Welgus H.G., Thompson R.C. et al. Biologic properties of recombinant human monocyte-derivated interleukin-1 receptor antagonist. J Clin Invest 1990;85:1694–1697.
6. Luttropp K., Lindholm B., Carrero J.J. et al. Genetics/genomics in chronic kidney disease – towards personalized medicine? Seminars in Dialysis 2009;22(4):417–422.
7. Liu Z., Yang J., Chen Z. et al. Gene polymorphism in IL-1 receptor antagonist affects its production by monocytes in IgA nephropathy and Henoch-Schonlein nephritis. Chin Med J 2001;114(12):1313–1316.
8. Buraczynska M., Ksiazek P., Kubit P. et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism affects the progression of chronic renal failure. Cytokine 2006;36(3–4):167–172.
9. Hahn W.H., Cho B.S., Kim S.K. et al. Interleukin-1 cluster gene polymorphism in childhood IgA nephropathy. Pediatr Nephrol 2009;24(7): 1329–1336.
10. Rauta V., Teppo A-M., Tornroth T. et al. Lower urinary interleukin-1 receptor antagonist excretion in IgA nephropathy than in Henoch-Schonlein nephritis. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1785–1791.
11. Zwiech R., Kacprzyk F., Szuflet A. et al. Prognostic values of serum concentration and urinary excretion of interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor receptors type I and II in patients with IgA nephropathy. Pol Arch Med Wewn 2005;113(4):326–333.
12. Sturfelt G., Roux-Lombard P., Wollheim F.A. et al. Low levels of interleukin-1 receptor antagonist coincide with kidney involvement in systemic lupus erythematosus. British J Rheumatology 1997;36:1283–1289.
13. Chen A., Sheu L.F., Chou W.Y. et al. Interleukin-1 receptor antagonist modulates the progression of a spontaneously occurring IgA nephropaty in mice. Am J Kidney Dis 1997;30(5):693–702.
14. Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y., Hill P.A. et al. Supression of experimental glomerulonephritis by the interleukin-1 receptor antagonist: Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 expression. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1695–1700.
15. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827–839.
16. Wojtovicz-Praga S.M., Dickson R.M., Hawkins M.J. et al. Matrix metalloproteinases inhibitors. Invest New Drugs 1997;15:61–75.
17. Marti H.P. Role of matrix metalloproteinases in the progression of renal lesion. Press Med 2000;29:811–817.
18. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Матриксные металлопротеиназы в патогенезе острых и хронических заболеваний почек // Нефрология и диализ 2008. № 2(10). C. 105–111.
19. Ли О.А., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в моче больных хроническим гломерулонефритом // Терапевтический архив 2009. № 8. C. 10–14.
20. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy – review of a new approach. Pharmacol Rev 2003;55:241–269.
21. Fouquerbay B., Boutard V., Phillipe C. et al. Mesangial cell-derived interleukin-10 modulates mesangial cell response to lipipolysaccharide. Am J Pathol 1995;147:176–182.
22. Stenvinkel P., Ketteler M., Jonson J.R. et al. IL-10, Il-6 and TNF-α: Central factors in the altered cytokine network of uremia – The good, the bad, and the ugly. Kidney Int 2005;67:1216–1233.
23. Wanidvoranun C, Strober W. Predominant role of tumor necrosis factor-α in human monocyte IL-10 synthesis. J Immunol 1993;151:6853–6861.
24. Chan R.W., Lai F.M., Li E.K. et al. Imbalance of Th1/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis. Rheumatology 2006;45:951–57.
25. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление 2002. № 1(1). C. 9–16.
26. de Waal Malefyt R., Abrams J. et al. Interleukin-10 inhibits cytokine synthesis by human monocytes: An autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. J Exp Med 1991;174:1209–1220.
27. Olszina D.P., Pajkrt D., Lauw F.N. et al. Interleukin-10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia. J Infect Dis 2000;181:613–20.
28. Kuga S., Otsuka T., Niiro H. et al. Supression of superoxide anion production by interleukin-10 is accompanied by a downregulation of the genes for subunit proteins of NADPH oxidase. Exp Hematol 1996;24:151–57.
29. Fouqueray B., Suberville S., Isaka Y. et al. Reduction of proteinuria in antiglomerular basement membrane nephritis by interleukin-10 (IL-10) gene transfer. J Am Soc Nephrol 1996;7:1698–1701.
30. Tipping P.G., Kitching A.R., Huang X.R. et al. Immune modulation with interleukin-4 and interleukin-10 prevent crescent formation and glomerular injury in experimental glomerulonephritis. Eur J Immunol 1997;27:530–537.
31. Kitching A.R., Katerelos M., Mudge S.J. et al. Interleukin-10 inhibits experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Clin Exp Immunol 2002;128:36–43.
32. Coelho S.N., Saleem S., Konieczny B.T. et al. Immunologic determinants of susceptibility to experimental glomerulonephritis: role of cellular immunity. Kidney Int 1997;51:646–652.
33. Cairns L.S., Phelps R.G., Bowie L. et al. The fine specificity and cytoline profile of T-helper cells responsive to the alfa3 chain of type IV collagen in Goodpasture’s disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:2801–2812.
34. Masutani K., Tokumoto M., Nakashima H. Strong polarization toward Th1 immune response in ANCA-associated glomerulonephritis. Clin Nephrol 2003;59:395–405.
35. Tipping P.G., Kitching A.R. Th1 and Th2:what’s new? Clin and Exp Immunol 2005;142:207–215.
36. Romagnani S. Biology of human Th1 and Th2 cells. J Clin Immunol 1995;15:121–129.
37. Wang Y.P., Kairaitis L., Tay Y.C. et al. Reconstitution of CD4+ T cells protects renal injury in SCID mice with adriamycin nephropathy (abstract). J Am Soc Nephrol 2001;12:644.
38. Pandiyan P., Zheng L., Ishihara S. et al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol 2007;8:1353–1362.
39. Scheffold A., Murphy K.M., Hofer T. Competition for cytokines: T(reg) cells take all. Nat Immunol 007;8:1285–1287.
40. Taams L.S., van Amelsfort J.M., Tiemessen M.M. et al. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+/CD25+ regulatory T cells. Hum Immunol 2005;66:222–230.
41. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., et al. Macrophage activation and polarization. Front Biosci 2008;13:453–461.
42. Wang Y., Wang Y.P., Zheng G. et al. Ex vivo programmed macrophages ameliorate experimental chronic inflammatory renal disease. Kidney Int 2007;72:290–299.
43. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation. J Leukoc Biol 2003;73:209–212.
44. Wilson H.M., Walbaum D., Rees A.J. Macrophages and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:285–290.
45. Papayianni A., Serhan C.N., Philips M.L. et al. Transcellular biosynthesis of lipoxin A4 during adhesion of platelets and neutrophils in experimental immune complex glomerulonephritis. Kidney Int 1995;47:1295–1302.
46. Claria J., Serhan C.N. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interaction. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:9475.
47. Conrad D.J., Kuhn H, Mulkins M. et al. Specific inflammatory cytokines regulate the expression of human monocyte 15-lipoxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:217–221.
48. Brinckmann R., Topp M.S., Zalan I. et al. Regulation of 15-lipoxygenase expression in lung epithelial cells by interleukin-4. Biochem J 1996; 318:305–312.
49. McMahon B., Mitchell S., Brady H.R. et al. Lipoxins: Revelation on resolution. Trends Pharmacol Sci 2001;8:391–395.
50. Colgan S.P., Serhan C.N., Parcos C.A. et al. LipoxinA4 modulates transmigration of human neutrophils across intestinal epithelial monolaeyrs. J Clin Invest 1993;92:75–82.
51. Ohse T., Ota T., Kieran N. et al. Modulation of interferon-induced genes by lipoxin analogue in anti-glomerular basement membrane nephritis. J Am Soc Nephrol 2004;15:919–927.
52. Godson C., Mitchell S., Harvey K. et al. Cutting edge: Lipoxins rapidly stimulate nonphlogistic phagocytosis of apoptotic neutrophils by monocytederived macrophages. J Immunol 2000;164:1663–1667.
53. McMahon B., Mitchell D., Shattock R. et al. Lipoxin, leukotriene and PDGF receptors cross-talk to regulate mesangial cell proliferation. FASEB J 2002;16:1817–1819.
54. Fierro I.M., Kutok J.L., Serhan C.N. Novel lipid mediator regulators of endothelial cell proliferation and migration: Aspirin-triggered-15R-lipoxin A4 and lipoxin A4. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:385–392.
55. Katoh T., Takahashi K., DeBoer D.K. et al. Renal hemodynamic actions of lipoxins in rats: A comparative physiological study. Am J Physiol 1992; 263:436–442.
56. Wu S.-H., Liao P.-Y., Yin P.-L. et al. Elevated expression of 15-lipoxigenase and lipoxin A4 in children with acyte poststreptococcal glomerulonephritis. AnJ Pathol 2009;174:115–122.
57. Boutet P., Bureau F., Dengand G. et al. Inbalance between lipoxin A4 and leukotriene B4 in chronic mastitis-affected cows. J Dairy Sci 2003; 86:3430–3439.
58. Wu S.-H., Liao P.-Y., Yin P.-L. et al. Inverse temporal changes of lipoxin A4 and leukitrienes in children with Henoch-Schonlein purpura. Prostaglandins, Leukotrienes and essential fatty acids 2009;80(4):177–183.
59. Beck F.-X., Neuhofer W., Muller E. Molecular chaperones in the kidney: distribution, putative roles and regulation. An J Phy siol Renal Physiol 2000;279:203–215.
60. Aufricht C., Lu E., Thulin G. et al. ATP releases HSP72 from protein aggregates after renal ischemia. Am J Physiol Renal Physiol 1998;274:268–274.
61. Cowley B.D., Gudapaty S. Temporal alterations in regional gene expression after nephrotoxic renal injury. J Lab Clin Med 1995;125:187–199.
62. Harrison E.M., Sharpe E., Bellamy C.O. et al. Heat shock protein 90-binding agents protect renal cells from oxidative stress and reduce kidney ischemiareperfusion injury. Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:397–405.
63. Venkataseshan V.S., Marquet E. Heat shock protein 72/73 in normal and diseased kidneys. Nephron 1996;73:442–449.
64. Mehlen P., Hickey E., Weber L.A. et al. Large unphosphorylated aggregates as the active form of hsp27 which controls intracellular reactive oxygen species and glutathione levels and generated a protection against TNFα in NIH-3T3-ras cells. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:187–192.
65. Smoyer W.E., Gupta A., Mundel P. et al. Altered expression of glomerular heat shock protein 27 in experimental nephrotic syndrome. J Clin Invest 1996;97:2697–2704.
66. Welch W.J. Mammalian stress response: Cell physiology, structure/function of stress proteins, and implication for medicine and disease. Physiol Rev 1992;72:1063–1081.
67. Multhoff G., Hightower L.E. Cell surface expression of heat shock proteins and the immune response. Cell Stress Chaperones 1996;1:167–176.
68. Kaufmann S.H. Heat shock protein and the immune response. Immunol Todey 1990;11:129–136.
69. Lydyard P.M., van Eden W. Heat shock proteis: immunity and immunipathology. Immunol Todey 1990;11:228–229.
70. Jorgensen C., Gedon E., Jaquet C. et al. Gastric administration of recombinant 65kDa heat shock protein delays the severi of type II collagen induced arthritis in mice. J Rheumatol 1998;25:763–767.
71. Trieb К., Blahovec H., Margreiter R. et al. Heat shock protein expression in the transplanted human kidney. Transplant International 2005;14(5):281–286.
72. Мухин Н.А., Ляшко В.Н., Маргулис Б.А. и др. Амилоидоз и антитела к белкам теплового шока // Терапевтический архив 1992. № 64(5). C. 79–82
73. van Eden W., Tholet J.E.R., van der Zee R. et al. Cloning of the mycobacterial epitope recognized by T lymphocyte in adjuvant arthritis. Nature 1988;331:171–173.
74. Anderton S.M., van der Zee R., Prakken B. et al. Activation of T cells recognizing self 60-kDa heat shock protein can protect against experimental arthritis. J Exp Med 1995;181:943–952.
75. Paul A.G.A., van Kooten P.J.S., van Eden W. et al. Highly autoproliferative T cells specific for 60-kDa heat shock protein produce IL-4/IL-10 and IFN-γ and are protective in adjuvant arthritis. J Immunol 2000;165:7270–7277.
76. Birnbaum G., Kotilinek L., Miller S.D. et al. Heat shock protein s and experimental autoimmune encephalomyelitis. II: environmental infection and extra-neuraxaial inflammation after the course of chronic relapsing encephalomyelitis. J Neuroimmunol 1998;90:149–161.
77. Dodd S.M., Martin J.E., Swash M. et al. Expression of heat shock protein epitopes in renal disease. Clinical Nephrology 1993;39(5):239–244.

Об авторах / Для корреспонденции

Чеботарева Н.В. – отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России. E-mail: natasha_tcheb@mail.ru;
Бобкова И.Н. – д.м.н., заведующая отделом нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России;
Козловская Л.В. – д.м.н., профессор кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России;
Ли О.А. – научный сотрудник отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь