Значение новых терапевтических мишеней в регуляции нейтрофильного воспаления при бронхообструктивных заболеваниях легких

Аннотация. Поиск эффективных терапевтических мишеней для контроля нейтрофильного воспаления при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астме (БА) является актуальной задачей.
Цель – оценить значение Р-селектина и сиглека-9 в регуляции нейтрофильного воспаления бронхообструктивных заболеваний легких.
Материал и методы. Проведено исследование пациентов, страдающих бронхообструктивными заболеваниями, в трех группах: I группа – пациенты с БА смешанного генеза (n = 44), II группа – пациенты с ХОБЛ (n = 36), группа контроля (n = 30). Оценивались клинические, спирометрические показатели и иммунологические маркеры методом иммуноферментного анализа (Р-селектин, сиглек-9, интерлейкины 4 и 8, фактор некроза опухоли-альфа, интерферон гамма).
Результаты. Медианные значения Р-селектина при смешанной БА и при ХОБЛ находились на уровне 60,48 (41,48–147,17) и 91,17 (53,72–135,60) пг/мл соответственно, что имело статистически значимые отличия от контрольной группы, где этот показатель составил 47,67 (40,34–65,98) пг/ мл. Уровень Р-селектина в группах БА и ХОБЛ достоверно не отличался. Значение сиглека-9 было очень низким во всех группах, но у 15 пациентов этот маркер был положительным. В основном это были больные смешанной БА (n = 11). Многофакторный кластерный анализ, учитывающий основные фенотипические признаки заболеваний (возраст, статус курения, индекс массы тела) и уровни P-селектина, сиглека-9, интерлейкина 4, фактора некроза опухоли-альфа, интерферона гамма, показал, что наиболее устойчивыми признаками для кластеризации были курение, возраст, индекс массы тела, концентрация P-селектина, интерферона гамма и интерлейкина 4.
Заключение. Настоящее исследование неоднозначно оценило роль Р-селектина и сиглека-9 в регуляции нейтрофильного воспаления у пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких. Наиболее убедительной перспективной терапевтической мишенью для контроля нейтрофильного воспаления, на наш взгляд, может служить Р-селектин.

ВВЕДЕНИЕ

Бронхообструктивные заболевания легких – часто встречаемая группа болезней органов дыхания, которая характеризуется нарушением проходимости дыхательных путей и приводит к инвалидизации. Основную долю в этой группе составляют больные бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Все эти заболевания имеют хроническое течение, обусловленное длительным воспалением дыхательных путей, в патогенезе которого участвуют многие клетки и клеточные элементы, прежде всего нейтрофилы и эозинофилы. И если на эозинофильное воспаление эффективно воздействуют глюкокортикостероиды (ГКС), то контроль нейтрофильного воспаления остается трудноразрешимой задачей.

Самые частые причины воспаления дыхательных путей, связанных с нейтрофилами, – курение табака и эндогенное ожирение [1].

Курение табака остается серьезной проблемой современного общества, несмотря на очевидные достижения по первичной популяционной профилактике этого фактора риска. Полностью отказаться от курения способна только треть пациентов, страдающих ХОБЛ [2]. Табачный дым вызывает не только нейтрофильное воспаление в слизистой респираторного тракта, но и системные реакции в сосудистом русле [3]. Системное воспаление служит непосредственной причиной сердечно-сосудистых событий, таких как острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии [4, 5]. Все попытки использовать ГКС при ХОБЛ продемонстрировали бесперспективность их воздействия на нейтрофилы [6]. Поэтому поиск эффективных мишеней воздействия на нейтрофильное воспаление у пациентов, страдающих ХОБЛ, БА смешанного генеза, остается актуальной задачей.

В здоровых дыхательных путях нейтрофилы играют ключевую роль во врожденной иммунной системе защиты от вторжения патогенов. Как правило, бактерии захватываются и уничтожаются рекрутированными нейтрофилами, которые затем подвергаются апоптозу, контролируя инфекцию и ограничивая воспаление. В дыхательных путях при ХОБЛ табачный дым и патогенные микроорганизмы провоцируют выброс хемоаттрактантов, вызывая нейтрофильную инфильтрацию. Сигаретный дым также способен увеличивать продолжительность жизни нейтрофилов и нарушать фагоцитоз апоптотических нейтрофилов, способствуя увеличению секреции протеаз и дальнейшим провоспалительным сигналам. Поэтому возвращение нейтрофилов к нормальному апоптозу было бы существенным инструментом в регуляции всего воспалительного каскада.

В настоящее время в качестве перспективных мишеней воздействия на нейтрофильное воспаление рассматриваются иммуноглобулиноподобные лектины, связывающие сиаловую кислоту, – сиглеки, которые принадлежат к семейству генов иммуноглобулинов. Среди них сиглек-9 (siglec-9) в основном экспрессируется нейтрофилами и моноцитами человека; он имеет большое значение в регуляции рекрутирования нейтрофилов посредством механизмов апоптоза и аутофагически-подобной гибели клеток, приводя к запрограммированной клеточной гибели. Лиганды к этому лектину обнаружены во всех тканях, составляющих дыхательные пути [7–9].

Другой мишенью мог бы стать димеризованный P-селектин, который экспрессируется на мембране активированных тромбоцитов и эндотелии, связывает PSGL-1 (гликопротеин P-селектина лиганд-1) на лейкоцитах, опосредуя адгезию и передачу сигналов, что в итоге влечет за собой развитие воспаления [10].

Изучение состояния этих мишеней представляет интерес, особенно когда речь идет об уменьшении нейтрофильного воспаления при ХОБЛ.

Цель исследования – оценить значение Р-селектина и сиглека-9 в регуляции нейтрофильного воспаления бронхообструктивных заболеваний легких.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Было проведено одномоментное, сплошное, поперечное исследование, одобренное локальным комитетом по биоэтике ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России (11.09.2023, протокол № 268).

В исследовании приняли участие 80 человек, страдающих бронхообстр...

В.И. Купаев, А.С. Шагуров, Л.В. Лимарева, К.М. Ткаченко, А.П. Курицына