Значение показателя -2проПСА и индекса здоровья простаты для больных раком предстательной железы: обзор литературы и данные российского проспективного исследования

Представлен анализ основополагающих работ, посвященных изучению -2проПСА и индекса здоровья простаты PHI, определению их области использования больными раком предстательной железы (РПЖ). Определены основные аспекты применения изучаемых новых маркеров: улучшение выявляемости РПЖ, повышение специфичности и сокращение количества необязательных биопсий, выявление агрессивных форм РПЖ, а также для определения прогрессирования заболевания. Результаты многочисленных работ, а также предварительные данные российского исследования по оценке новых показателей являются многообещающими и уже сегодня позволяют рекомендовать применение теста на определение значения показателей -2проПСА и индекса здоровья простаты PHI в повседневной урологической практике.

Введение. Первые упоминания о простатспецифическом антигене (ПСА) относятся к концу 1960-х гг., когда японские ученые выделили из семенной плазмы белок и назвали его гамма-семинопротеином. Через несколько лет тот же белок был выделен из семенной жидкости, с учетом его электрофоретической активности получил название «протеин Е1». В 1978 г. A. Sensabaugh [1] провел биохимический анализ данного белка с помощью иммуноэлектрофоретического метода и, основываясь на его молекулярном весе, назвал его p30. Приняв во внимание стабильность p30 in vitro, а также его специфичность, данный белок начали использовать в судопроизводстве для идентификации виновных в случаях сексуальных преступлений.

В 1977 г. M. Wang обнаружил ПСА в предстательной железе и позднее выделил его [2]. Поскольку ПСА был выделен лишь из ткани предстательной железы, ему было дано соответствующее название. M. Wang [3] доказал идентичность ПСА семенной жидкости и ткани предстательной железы, поэтому названия p30 и Е1 были оставлены. Как только была доказана органная специфичность ПСА, начались исследования по выявлению зависимости уровня его содержания от заболеваний простаты. Очень скоро стала очевидной тенденция к повышению уровня ПСА при злокачественных опухолях предстательной железы. Эти данные послужили толчком к проведению множества научно-исследовательских работ в этом направлении, и на сегодняшний день ПСА остается самым часто используемым маркером рака предстательной железы (РПЖ) [4, 5].

Простатспецифический антиген является мономерной молекулой с одной полипептидной цепочкой из 237 аминокислот и нескольких дисульфидных мостиков; это гликопротеид (33 кД), на 93% состоящий из аминокислот и на 7% – из углеводов, который вырабатывается как нормальными, так и неопластическими клетками эпителия выводных протоков предстательной железы [6, 7]. Примесь сахара изменяется слабо и варьируется в пределах нескольких изоэлектрических единиц. Ген ПСА расположен на длинном плече 19-й хромосомы, имеет в своем составе 5 экзонов, 4 интрона и 2 запускающих участка, а также 3 нерасшифрованных конца. Одна из запускающих точек включает андрогенответный участок, и повышение транскрипции ПСА может вызываться андрогенами через андрогеновые рецепторы. В ряде исследований доказывается роль факторов роста в повышенной транскрипции ПСА. Было обнаружено несколько РНК ПСА, но лишь одна из них ответственна за создание протеина. Ген ПСА (известен как KLK3) на 80% гомологичен человеческому железистому калликреин-1-гену (известен как KLK2) и на 68% – почечно-поджелудочному калликреин-гену (KLK1) [8]. Высокая гомологичность KLK3 и KLK2 позволяет предположить наличие перекрестной реакции с ПСА-антителами и, следовательно, ложное возрастание титра ПСА в сыворотке крови. Источник происхождения KLK2 окончательно не установлен, хотя зафиксировано его присутствие в семенной плазме. Последние исследования показывают, что одни антитела к ПСА обладают перекрестной активностью с KLK2, другие – нет. Антитела к KLK2 пока не найдены, но известно, что KLK2 содержится в плазме крови в очень небольшом количестве. Среди всех калликреинов (на сегодняшний момент известно 15) как минимум 8 в различных количествах обнаруживаются в ткани простаты. Однако только KLK2 и KLK3 могут быть зарегистрированы доступными способами у мужчин, поэтому эти белки используются как биомаркеры [9].

Простатспецифический антиген в сыворотке крови присутствует в двух основных формах, составляющих вместе «общий ПСА» (оПСА):

• комплексный ПСА, или ПСА, связанный с α1-химотрипсином (его доля в общем ПСА составляет 70–90%);
• свободный ПСА (свПСА; его доля в общем ПСА составляет 10–30%), который в свою очередь представлен следующими изоформами:
  • ДПСА (BPSA), ассоциированной с ДГПЖ;
  • интактной, наименее активной и изученной на сегодняшний день;
  • пробелком ПСА (проПСА, proPSA), ассоциированным со злокачественным перерождением ткани предстательной железы.

Незначительная часть ПСА связана с α2-макроглобулином, однако он обладает незначительной иммунореактивностью и не доступен для определения простыми иммунными методами, так как антигенные детерминанты молекулы ПСА находятся внутри комплекса и недоступны для антител. Ранее было показано, что определение показателя %свПСА (свПСА/оПСА 100%) в сыворотке крови позволяет улучшать диагностику РПЖ, особенно у пациентов с уровнем оПСА в диапазоне «серой зоны» от 4 до 10 нг/мл. Более высокий показатель %свПСА достоверно коррелирует с меньшей вероятностью наличия РПЖ, а значения %свПСА менее 10% чаще ассоциированы с РПЖ. По данным [10], максимальная вероятность (56%) развития РПЖ отмечается в диапазоне значений % свПСА до 10%, а минимальная (8%) – при значениях %свПСА более 25%. В интервале от 10 до 25% вероятность наличия РПЖ составляет 16–28%. Таким образом, для данного показателя также существует диапазон «серой зоны», при попадании в который осложняется выбор дальнейшей тактики ведения пациента.

проПСА. ...

К.Б. Колонтарев, А.В. Говоров, Т.А. Осипова, А.В. Сидоренков, Д.Ю. Пушкарь