Значение полиморфизма генов ММР12 (rs652483) И PPARG (rs1801282) в формировании неалкогольной жировой болезни печени у женщин с ожирением

Аннотация. Рост заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) среди лиц трудоспособного возраста обусловлен большим влиянием факторов внешней среды, в то время как роль генетического аспекта в формировании и прогрессировании этого заболевания носит дискутабельный характер.
Цель – изучить частоту встречаемости аллельных пар по полиморфным локусам генов матриксных металлопротеиназ ММР12 (rs652483) и гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (rs1801282), определить роль генов в формировании НАЖБП у женщин с ожирением и сопоставить с практически здоровыми женщинами г. Перми.
Материал и методы. В исследование были включены 100 пациенток с ожирением, которые были распределены по группам: 1-я (n=50) – пациенты без НАЖБП (средний возраст 43,3±5,6 лет); 2-я (n=50) – пациенты с установленной НАЖБП (средний возраст 45,3±3,2 лет). Группу контроля составили 100 здоровых женщин г. Перми. Методом аллель-специфической ПЦР с использованием наборов генов ММР12 (rs 652483), PPARG (rs1801282) определялись однонуклеотидные полиморфные варианты генов.
Результаты. Носительство генотипа Pro12Pro гена PPARG увеличивало риск развития ожирения в 2 раза (χ2=5,31, р=0,02, ОШ 2,05), тогда как носительство генотипа Pro12Ala уменьшало риск развития ожирения и НАЖБП в 1,7 раз (χ2=5,89, р=0,04, ОШ 0,58). Носительство генотипа Pro12Pro PPARG ассоциировано с повышением риска развития НАЖБП у больных с ожирением в 2,5 раза. Носительство полиморфизма генотипа Ala12Ala уменьшало риск развития ожирения в 9 раз (χ2=4,23; р=0,04; ОШ 0,11). Носительство генотипа Ala12Ala ассоциировалось с повышением уровня инсулиноподобного фактора 1 (р=0,024), а генотипа Pro12Pro – уровня триглицеридов (р=0,018). Получены связи носительства полиморфной позиции гена ММР12 с увеличением отношения «талия/бедро» (р=0,02), уровней цистатина С (р=0,01) и МСР-1 (р=0,004).
Заключение. В женской популяции носительство полиморфизма гена PPARG (rs1801282) генотипа Ala12Al уменьшает риск развития ожирения и метаболических нарушений, в то время как носительство генотипа Pro12 Pro увеличивает вероятность развития ожирения и НАЖБП. Носительство полиморфизма гена ММР 12 (rs 652438) у женщин связано с развитием абдоминального ожирения и системного воспалительного ответа.

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире. При этом связанные с ним патологии, такие как сахарный диабет 2-го типа, болезни системы кровообращения, хроническая болезнь почек, вносят основной вклад в рост нетрудоспособности и смертности населения [1]. По данным Всемирной гастроэнтерологической организации, ассоциация ожирения с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) значимо увеличивает показатели смертности от сердечно-сосудистых осложнений [2].

Рост заболеваемости НАЖБП среди лиц трудоспособного возраста обусловлен большим влиянием факторов внешней среды, в то время как роль генетического аспекта в формировании и прогрессировании этого заболевания носит дискутабельный характер. В качестве генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию НАЖБП, рассматривают ряд генетических полиморфизмов, участвующих в метаболизме триглицеридов – PNPLA3 (rs738409), жирных кислот – MBOAT7 (rs641738), липидов – HSD17B13 (rs72613567), TM6SF2 (rs58542926) [3]. В России лишь небольшое количество работ посвящено изучению молекулярно-генетических аспектов наследственной предрасположенности к НАЖБП при ожирении. Учитывая же, что одним из важнейших механизмов формирования НАЖБП служит нарушение чувствительности к инсулину, изучение полиморфизма генов, участвующих в формировании инсулинорезистентности и активации воспалительного ответа, видится перспективной темой. В изученной нами литературе представлены немногочисленные работы о вкладе полиморфизма гена матриксных металлопротеиназ ММР12 (rs2276109) и гена PPARG (rs1801282) в развитие сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензии (АГ) [4, 5], однако их результаты неоднозначны. Таким образом, исследование вовлеченности полиморфизма генов ММР12 (rs652483) и PPARG (rs1801282) в формирование НАЖБП у трудоспособных лиц c ожирением представляет интерес в рамках первичной профилактики метаболических осложнений.

Цель исследования – изучить частоту встречаемости аллельных пар по полиморфным локусам генов матриксных металлопротеиназ ММР12 (rs652483) и гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом PPARG (rs1801282), у женщин с ожирением и НАЖБП, оценить взаимосвязь носительства полиморфных локусов с метаболическими параметрами и сопоставить полученные результаты с практически здоровыми женщинами г. Перми.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 100 женщин с ожирением, которые были распределены по группам:

• 1-я группа (n=50) – пациенты без НАЖБП (средний возраст – 43,3±5,6 лет, индекс массы тела 33,9±3,3 кг/м2);
• 2-я группа (n=50) – пациенты с установленной НАЖБП (возраст 45,3±3,2 лет, индекс массы тела 34,5±2,3 кг/м2).

Группу контроля составили 100 здоровых женщин г. Перми (возраст 43,6±5,5 лет, индекс массы тела 22,5±1,6 кг/м²).

Не включались в исследование пациенты с алкогольным поражением печени, вирусными гепатитами, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, заболеваниями почек, с уровнем трансаминаз более 3 нормальных значений.

Диагноз НАЖБП ставился на основании клинических рекомендаций EASL–EASD–EASO по диагностике и лечению этого заболевания [2]. Для исключения алкогольной этиологии и дифференциации между алкогольной болезнью печени и НАЖБП использовались апробированные опросники для количественной оценки потребления алкоголя. Стеатоз печени определяли методом ультразвуковой диагностики. Фиброз печени оценивался методом фиброэластографии на приборе Fibrockan-502 (Echosens, Франция) с измерением упругости исследуемых тканей в цифровых показателях (kPa) и оценкой стадии фиброза по шкале МETAVIR (F0 – до 5,8; F1 – 5,9–7,2; F3 – 7,3–9,5 F4 – 9,6–12,5).

Всем пациентам проводилось антропометрическое и общеклиническое обследование в соответствии с рекомендациями по обследованию больных ожирением, оценивался офисный уровень артериального давления. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на аппарате Stat Fax 2100 (США) определялись уровни инсулина (MonobindInc, Германия), цистатина С (BioVendor, Чехия), инсулиноподобного фактора роста-1 (DRG Diagnostics, Германия, США), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (ВекторБест, Россия). За референтные были приняты значения инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) 40–300 нг/мл, инсулина – 2–25 мкЕД/мл, моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (МСР- 1) – 10–400 пг/ мл. Инсулинорезистентность рассчитывалась по критерию HOMA-IR: НОМА-IR = концентрация инсулина (мкЕД/мл) × концентраця глюкозы (ммоль/л)/22,5.

Согласно национальным рекомендациям, функциональное состояние почек оценивалось путем расчета скорости клубо...

С.Г. Шулькина, П.Э. Эрбес, Е.Н. Смирнова