Значимость общепринятых шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов, длительно принимающих варфарин

Цель исследования состояла в изучении прогностической значимости шкал HAS-BLED, HEMORR2HAGES для оценки риска кровотечений, возникающих в 1-й месяц терапии, и повторных кровотечений у пациентов, длительно принимающих варфарин. В исследование были включены 119 пациентов (средний возраст 60,9±9,6 года; в их числе 72 мужчины), принимающих варфарин, с фибрилляцией предсердий или венозными тромбоэмболическими осложнениями. Период наблюдения составил 5,6±3,4 года. Все случаи кровотечения были разделены на 3 категории: 1) геморрагические осложнения (ГО), возникшие в течение 1-го месяца, в период подбора терапевтической дозы варфарина на фоне международного нормализованного отношения (МНО)>4,0 (ГО в 1-й месяц при МНО>4,0); 2) однократные ГО, возникавшие спустя 1 мес лечения варфарином (ГО спустя 1 мес лечения); 3) повторные — неоднократно рецидивирующие ГО (РГО) на протяжении всего периода лечения. Всем пациентам было проведено генотипирование для выявления носительства аллельных вариантов основного фермента биотрансформации варфарина в печени CYP2C9 и молекулы-мишени VKORС1. Больных распределили на группы низкого риска (<3 баллов по шкале HAS-BLED, n=58; <4 баллов по шкале HEMORR2HAGES, n=109) и высокого риска ГО (≥3 по шкале HAS-BLED, n=61; ≥4 баллов по шкале HEMORR2HAGES, n=10). Зависимости между числом всех случившихся кровотечений и оценками по шкалам HAS-BLED, HEMORR2HAGES выявлено не было. Зависимости между числом ГО в 1-й месяц при МНО>4,0, ГО спустя 1 мес лечения и суммарной оценкой по шкалам HAS-BLED, HEMORR2HAGES также выявлено не было. Различия по частоте кровотечений в группах высокого и низкого риска оказались статистически значимыми только для рецидивирующих ГО. У 61 пациента из группы высокого риска по шкале HAS-BLED было 22 РГО (36,1%) против 5 РГО (8,6%) у 58 больных из группы низкого риска (p=0,0048). РГО также встречались чаще в группе высокого риска по шкале HEMORR2HAGES: у 7 (70%) из 10 пациентов в группе высокого риска против 20 (18,35%) из 109 пациентов в группе низкого риска (р=0,018). Повышенная чувствительность к варфарину в виде носительства генотипа А/А VKORC1 и/или аллельных вариантов 2*/2*, 2*/3*, 3*/3* CYP2C9 была выявлена у 25 (21%) пациентов, у 6 из них регистрировались ГО в 1-й месяц при МНО>4,0. Таким образом, среди 8 больных с ГО в 1-й месяц при МНО>4,0 6 (75%) оказались носителями какого-либо полиморфизма. В нашем исследовании шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES оказались наиболее информативными в отношении рецидивирующих кровотечений, не прогнозировали кровотечения, возникающие в 1-й месяц лечения и единичные кровотечения после 1-го месяца лечения варфарином. ГО в 1-й месяц при МНО>4,0 ассоциировались со сниженным метаболизмом варфарина (носительство А/А VKORC1 и/или аллельных вариантов 2*/2*, 2*/3*, 3*/3* CYP2C9).

Антагонисты витамина К, среди которых наиболее широко применяется варфарин, активно используются в клинической практике более 60 лет и, несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов, занимают лидирующую позицию среди пероральных антикоагулянтов, применяемых с целью длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий.

Высокая эффективность варфарина доказана в отношении первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, страдающих фибрилляцией предсердий (ФП). Мета-анализ 6 исследований (AFASAK I, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF, EAFT), охвативший 2900 больных ФП, выявил снижение относительного риска развития инсульта на 62% при использовании антагонистов витамина К [1—5]. Варфарин до недавнего времени был единственным препаратом для лечения венозных тромбозов.

Однако существует ряд сложностей, связанных с длительной терапией варфарином. Основная опасность — возможность кровотечений, частота которых, по данным крупных исследований, составляет 9,0—26,5%, среди них на крупные геморрагии приходится 0,3—4,2% в год [1—7]. Наиболее часто кровотечения развиваются в 1-й месяц терапии при подборе индивидуальной дозы препарата.

Известно, что чувствительность к варфарину генетически обусловлена. Кровотечения, возникающие на фоне чрезмерной гипокоагуляции в начале терапии, связаны с носительством аллельных вариантов основного фермента биотрансформации варфарина в печени CYP2C9 и молекулы-мишени VKORС1 [8—10].

В настоящее время известно 3 шкалы для оценки риска кровотечений, разработанных для пациентов с ФП: HAS-BLED, HEMORR2HAGES и ATRIA. Наиболее удобными для врачей представляются шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES, разработанные сотрудниками Вашингтонского университета на основании анализа 3978 пациентов, National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) [11, 12]. Современные Европейские, Российские и Американские клинические рекомендации для оценки риска кровотечений у больных ФП предлагают использовать шкалу HAS-BLED. Задача данной шкалы — выявить больных с высоким риском кровотечений, устранить у них возможные факторы риска и выбрать наиболее безопасный для больного антикоагулянт.

Тем не менее геморрагические осложнения могут возникнуть и у больных с низким риском кровотечений. Наибольшее число кровотечений возникает в начале лечения, и это связано в первую очередь с фармакогенетикой варфарина. Шкала HAS-BLED в отличие от шкалы HEMORR2HAGES не позволяет оценить вклад полиморфизма генов, ответственных за метаболизм варфарина.

Цель исследования: у больных, длительно принимающих варфарин, сопоставить реальную частоту геморрагических осложнений (ГО) с риском кровотечений, определенным на основании шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES.

Материал и методы

В настоящий анализ были включены 119 пациентов — 72 мужчины и 47 женщин в возрасте от 31 до 79 лет, наблюдавшихся в лаборатории клинических проблем атеротромбоза в связи с показаниями к длительному приему варфарина. Длительность наблюдения за больными составила от 1 года до 10 лет. Все пациенты принимали варфарин в индивидуально подобранной дозе. Средний процент времени пребывания пациентов в терапевтическом диапазоне международного нормализованного отношения — МНО (TTR) составил 65,6±22,7%. Средняя длительность лечения варфарином составила 5,4±3,4 года. Титрование терапевтической дозы варфарина проводилось в соответствии с российскими рекомендациями по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза [13]. Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в табл. 1.

Для оценки риска развития ГО у больных, получающих варфарин, использовали шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES, которые представлены соответственно в табл. 2 и 3.

В соответствии с набранной суммой баллов больных поделили на группы низкого (менее 3 баллов по шкале HAS-BLED и менее 4 баллов по шкале HEMORR2HAGES) и высокого (3 и более баллов по шкале HAS-BLED и 4 и более баллов по шкале HEMORR2HAGES) риска развития ГО. Риск кровотечений определяли на момент начала терапии варфарином.

В нашем исследовании использовали классификацию кровотечений S. Fihn и соавт. [6]. Малыми считали кровотечения, не потребовавшие лечения и дополнительного обследования, большими — кровотечения, потребовавшие дополнительного обследования или переливания не менее 2 доз крови. Угрожающими жизни считали кровотечения, потребовавшие хирургического или ангиографического вмешательства, вызвавшие необратимые осложнения в органе или остановку сердца. Угрожающие жизни были отнесены к категории больших кровотечений.

Отдельно были проанализированы 3 вида кровотечений: 1) возникшие в течение 1-го месяца, при подборе терапевтической дозы варфарина на фоне МНО>4,0; 2) однократные, возникшие после 1-го месяца лечения варфарином; 3) повторные (неоднократно рецидивирующие) на протяжении всего периода лечения.

Всем пациентам было проведено генотип...

Морева О.В., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Землянская О.А., Донников А.Е., Титаева  Е.В., Гуськова И.А.