Значимость полиморфизма генов системы детоксикации при преэклампсии

Цель исследования. Представить современные данные о взаимосвязи между полиморфизмами генов системы детоксикации и развитием преэклампсии.
Материал и методы. Проведен поиск доступных литературных источников, опубликованных в базе данных Medline, Pubmed и др. Было найдено 68 источников, посвященных изучению взаимосвязи между полиморфизмами генов детоксикации и развитием преэклампсии, из которых 49 были включены в данный обзор.
Результаты. Изложена концепция о роли однонуклеотидных полиморфизмов генов системы детоксикации в развитии окислительного стресса при преэклампсии. Представлены основные гены системы детоксикации (GSTP1, GSTM1, GSTT1, GPX1, EPHX1, SOD-2, SOD-3, CYP1A1, MTHFR, MTR) и их функции. Выявлены наиболее значимые полиморфизмы генов при преэклампсии. Проанализированы найденные в доступной литературе данные о связи между полиморфизмами и частотой преэклампсии, а также об экспрессии этих генов в плаценте при данной патологии.
Заключение. Вопрос о ранней диагностике преэклампсии до конца не изучен. Необходимо проводить дальнейшие исследования в этой области.

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире [1]. В России распространенность ПЭ в 2014 г. составила 2,9% (56 015 случаев из 1 900 048 родов), из них – тяжелой степени ПЭ – 35,1% (29 672 случая) [2]. Однако, несмотря на актуальность и медико-социальную значимость заболевания, исследование патогенеза ПЭ продолжается.

Согласно современным представлениям, развитие ПЭ происходит в две стадии [3]. Вначале возникает нарушение плацентации, включающее неполную инвазию трофобласта в децидуальную оболочку матки и нарушение ремоделирования маточных спиральных артерий. Как следствие, нарушается перфузия плаценты, и развивается гипоксия и окислительный стресс. Вторая стадия заболевания характеризуется клиническими проявлениями в виде артериальной гипертензии, протеинурии, отеков, которые обусловлены повреждением эндотелия и системным воспалением. Повреждение эндотелия может быть обусловлено рядом факторов, выделяемых в том числе синцитиотрофобластом, например, микровезикулами [4]. Такие везикулы могут переносить молекулы ДНК, РНК и белков и обусловливать системные реакции в ответ на местные изменения в плаценте при ПЭ.

Окислительный стресс – явление дисбаланса между антиоксидантами и прооксидантами с преобладанием последних. К прооксидантам относят активные формы кислорода и их производные. Они постоянно образуются в живых клетках и необходимы для функционирования клеток иммунной системы. Защита клетки от увеличения содержания активных форм кислорода осуществляется антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутаза, каталаза и др.) и неферментными антиоксидантами (глутатион, тиоредоксин, никотинамидадениндинуклеотид (НАД), никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)) [5]. При физиологически протекающей беременности окислительный стресс играет важную роль в адаптации организма матери к генетически чужеродным тканям плода. Увеличение окислительного стресса может быть связано с ишемией плаценты и повышенной продукцией активных форм кислорода. Дополнительным или альтернативным механизмом увеличения окислительного стресса при ПЭ может быть функциональная недостаточность системы антиоксидантной защиты [6]. Кроме того, в исследованиях C.W. Redman и I.L. Sargent [3] показано, что уровень окислительного стресса значимо выше в плацентах беременных женщин с ПЭ, чем у здоровых беременных.

Факторами, способствующими усилению окислительного стресса в плаценте, могут являться однонуклеотидные генетические полиморфизмы генов (ОНП), кодирующих ключевые ферменты системы детоксикации.

Глутатион-S-трансферазы (GST) – группа ферментов системы детоксикации (II фазы биотрансформации), катализирующие реакции конъюгации электрофильных ксенобиотиков (лекарственных препаратов, продуктов окислительного стресса, канцерогенов и экзогенных токсинов) с восстановленной формой глутатиона, что приводит к снижению активности этих веществ и последующему выведению их из организма. В клетках GST подразделяются на цитозольные, митохондриальные и микросомальные. Фермент GSTP1 (глутатион-S-трансфераза-пи-1) присутствует во всех органах и тканях организма, за исключением эритроцитов, в них функционирует другой класс GST и является основным GST в плаценте человека [7, 8]. Исследования P.L. Zusterzeel и соавт. показали, что уровень GSTP1 ниже в плацентах при ПЭ, чем у здоровых беременных женщин, что подтверждает предположение о связи варианта Val/Val этого полиморфизма с ПЭ. [9]. Эти данные также подтверждаются в исследованиях P. Canto и соавт. [10].

Однако данные G.S. Gebhardt и соавт. [11] и R.M. Coral-Vázquez и соавт. [12] не позволяют сделать однозначный вывод о роли ОНП rs1695 в развитии ПЭ. H. Norppa [13] не выявил статистически значимых различий, но отметил достаточно высокую частоту гомозиготных делеций генов GSTM1 и GSTT1. Значимо повышенный риск развития ПЭ при нулевых делециях данных генов был выявлен A. Sandoval-Carrillo и соавт. [14]. В исследованиях, проведенных ранее, также не было выявлено статистически значимых различий [15–18].

Вместе с тем при сравнительном протеомном анализе плацент женщин с ПЭ и без нее было установлено увеличение экспрессии GST при ПЭ [19]. Однако авторы не уточнили, какой класс GST подвергался анализу.

Ген GPX1 ...

Кан Н.Е., Беднягин Л.А., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Донников А.Е., Долгушина Н.В.