Фарматека №5 (120) / 2006
Зофеноприл: осталось ли место для еще одного ингибитора АПФ?
Рассматриваются фармакологические и клинические особенности зофеноприла – ингибитора АПФ, недавно появившегося на российском лекарственном рынке. Зофеноприл – это пролекарство, которое быстро всасывается и почти полностью конвертируется в активный метаболит, зофеноприлат, путем деэтерификации. Препарат характеризуется высокой липофильностью и способен взаимодействовать с тканевым АПФ. В рандомизированных клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность зофеноприла при лечении артериальной гипертензии, острого инфаркта миокарда. Обсуждаются особые свойства зофеноприла, отличающие его от других ингибиторов АПФ, в частности его антиоксидантная активность и влияние на атерогенез. Эти особые характеристики находят отражение в кардиопротективной активности препарата, которая выше, чем у многих других ингибиторов АПФ.
Прошло уже более 30 лет с тех пор, как в арсенале врачей появился первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – каптоприл, положивший начало новой эпохе в современной кардиологии. С тех пор на фармацевтический рынок было выпущено большое количество препаратов, относящихся к этой группе, но, несмотря на общий механизм действия, они различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп (SH в каптоприле и зофеноприле; СООН в эналаприле, фосфиновая группа в фозиноприле), природе пролекарства, активности, фармакокинетическому профилю, а также дополнительным фармакологическим свойствам. Кроме того, иАПФ отличаются по силе ингибирования АПФ в различных органах и тканях. Последняя особенность, вероятно, имеет большое значение. Имеются данные о том, что клиническая эффективность иАПФ во многом связана с их способностью ингибировать АПФ не только в плазме, но и в тканях, прежде всего в сердце и почках, а также в сосудистой стенке. Однако большая часть информации, касающаяся специфического разнообразия различных иАПФ, была получена на животных моделях и нуждается в серьезных доказательствах для подтверждения клинической значимости молекулярных отличий этих препаратов.
Зофеноприл наряду с другими иАПФ продемонстрировал свою эффективность как при артериальной гипертензии (АГ), так и у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым инфарктом миокарда (ОИМ). Его клиническая эффективность была подтверждена в сравнении не только с плацебо, но и с другими препаратами. Уже в 1999 г. он был зарегистрирован в 15 европейских странах [1].
Целью настоящего обзора является анализ свойств этого препарата, недавно появившегося и в нашей стране под торговым названием Зокардис.
Фармакокинетические, фармакодинамические свойства и метаболизм
Зофеноприл – это пролекарство, которое быстро всасывается и почти полностью конвертируется в активный метаболит, зофеноприлат, путем деэтерификации. Зофеноприла кальций химически стабилен, представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления выше 250 °С и молекулярным весом 448,59. Растворимость в воде составляет 0,3 мг/мл, pH насыщенного раствора – 6,7. Образование зофеноприлата происходит не только в сыворотке, но и в различных тканях, где пролекарство полностью и быстро расщепляется. Эта особенность отличает зофеноприл от других соединений класса иАПФ (рамиприл, фозиноприл, эналаприл), приобретающих активность только в сыворотке и почках. С химической точки зрения зофеноприл характеризуется высоким октанол–водным коэффициентом распределения (3,5), что подтверждает его более высокую липофильность по сравнению со многими иАПФ и может содействовать увеличению способности зофеноприла достигать тканевого АПФ. Как следует из таблицы, фозиноприл, зофеноприл и их активные метаболиты высоколипофильны по сравнению с другими иАПФ [1].
In vitro cпособность зофеноприла ингибировать АПФ была впервые показана на легком кролика. При использовании в качестве экспериментальной модели подвздошной кишки морской свинки зофеноприл показал способность ингибировать сократительный ответ на ангиотензин I при значительно более низком диапазоне концентраций, чем каптоприл, подтвердив 3–8–кратное превосходство зофеноприла в эффективности на эквимолярной основе. Интересно, что ингибирующая АПФ активность зофеноприла была испытана на гомогенатах различных тканей (аорта, мозг, легкие, почки и сыворотка), при этом было показано, что зофеноприл одинаково эффективно ингибирует АПФ в этих тканях, демонстрируя в 6 раз более высокую активность, чем каптоприл, и в 2 раза большую, чем эналаприлат или фозиноприлат [1].
In vivo ингибиторная активность зофеноприла и других иАПФ изучалась на различных животных моделях (крысы, собаки и обезьяны) путем оценки прессорного ответа на ангиотензин I после перорального приема. Зофеноприл вызывал дозозависимое и высокоспецифичное ингибирование этого ответа и в 6–10 раз превосходил по эффективности каптоприл [2]. Активность зофеноприла в отношении АПФ на тканевом уровне также оценивалась ex vivo на модели с использованием спонтанно гипертензивных крыс (SHR), при этом, несмотря на отсутствие отличий в степени блокирования сывороточного АПФ, некоторые значимые отличия были обнаружены в способности различных соединений блокировать АПФ в тканях [3]. В другом исследовании [4], проводимом на крысах, изучалась способность зофеноприла ингибировать АПФ на тканевом уровне в дозе 10 мг/кг с помощью количественной ауторадиографии in vitro. Ингибирование АПФ оценивалось на определенных участках сердца и крупных сосудов (аорта, легочная артерия, аортальный клапан и клапан легочной артерии, предсердия и левый желудочек) через 4 и 24 часа после начала лечения. Как и в более ранних исследованиях, зофеноприл вызывал значимое (70–90 %) ингибирование АПФ во всех отделах сердца через 4 часа, сохра...
!-->
