Эволюция терапии волчаночного нефрита: от деплеции В-клеток к комплексной модуляции гуморального иммунитета

Аннотация. Системная красная волчанка – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся многообразием клинических проявлений. Одно из наиболее частых и тяжелых среди них – волчаночный нефрит (ВН). Стандартная терапия ВН включает применение высоких доз глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов, однако результаты исследований и метаанализов по этой теме свидетельствуют о том, что текущая терапевтическая парадигма достигла предела своей эффективности. Это обусловливает необходимость разработки новых, более целенаправленных и безопасных стратегий лечения ВН. Принципиально новой эрой в его терапии стало применение таргетной терапии. В обзоре изложены стратегии выбора анти-В-клеточной терапии, освещена тема внедрения в клиническую практику CAR-T-технологий, а также перспектива использования паттернов экспрессии генов и внедрение алгоритмов машинного обучения для персонализированного подхода к выбору таргетной терапии у пациентов с ВН.

ВВЕДЕНИЕ

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется многообразием клинических проявлений. Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений СКВ остается волчаночный нефрит (ВН). Прогрессирование ВН зачастую влечет за собой необратимые последствия, включая высокий риск прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности, ему сопутствуют высокий процент инвалидизации молодого населения и повышение смертности, что создает высокую нагрузку на систему здравоохранения [1, 2].

В основе терапии пациентов с ВН лежит концепция «лечение до достижения цели» (Treat to Target, T2T), однако применение стандартной терапии с использованием высоких доз глюкокортикоидов (ГК), цитостатических препаратов не всегда позволяет добиться стойкой ремиссии, в связи с чем актуальной проблемой является поиск и внедрение более эффективных методов курации пациентов с этим заболеванием [2]. Цель настоящего обзора – анализ результатов релевантных клинических исследований и актуальных публикаций для структурного изложения современных данных по применению таргетной терапии и CAR-T-технологий в лечении ВН. Также в статье приведена информация о новых потенциальных биомаркерах заболевания для будущих клинических исследований, которые помогут в разработке персонализированного подхода к выбору терапии.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА

Как уже отмечалось, ВН представляет собой одно из наиболее частых и тяжелых проявлений СКВ. Его развитие определяет клинический прогноз заболевания и обусловливает высокий уровень заболеваемости и смертности среди пациентов с СКВ, что подчеркивает исключительную важность этой патологии для клинической практики и здравоохранения в целом [1, 2].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительном глобальном бремени СКВ. Средняя заболеваемость ею составляет около 5,1 на 100 000 человеко-лет, а распространенность – около 44 случаев на 100 000 населения с преобладанием среди пациентов женщин и более высокими показателями встречаемости заболевания в странах с развитой системой здравоохранения [3, 4]. Статистические данные по России, опубликованные в 2024 г., свидетельствуют о том, что с 2014 по 2023 г. общая заболеваемость СКВ увеличилась с 10,78 до 14,49 на 100 000 населения. Около ¾ впервые выявленных случаев заболевания и 66% всех случаев СКВ приходятся на взрослый трудоспособный возраст, в том числе на репродуктивный возраст у женщин.

В нашей стране отмечается несвоевременное диагностирование СКВ, а регистрируемый показатель выявляемости заболевания гораздо ниже общемировых значений. Региональные и генетические факторы, а также пик манифестации СКВ в трудоспособном возрасте формируют специфическую эпидемиологическую картину. Особое значение приобретают раннее выявление и лечение почечных осложнений СКВ, так как в России ежегодно регистрируется свыше 2000 новых случаев ВН [5]. Почечное поражение встречается у 50–60% больных СКВ, причем у 60% из них ВН диагностируется в первые пять лет после установления диагноза СКВ [1, 2]. Данное осложнение связано с тяжелыми последствиями. Так, по данным исследований, у 10–30% пациентов с ВН развивается терминальная стадия почечной недостаточности, требующая заместительной почечной терапии. Для пациентов с IV классом ВН риск развития терминальной стадии в течение 15 лет достигает 44% [6]. Хотя потребность в заместительной почечной терапии у пациентов с СКВ ниже, чем при других причинах хронической болезни почек, у них в то же время повышен риск смерти и серьезных сердечно-сосудистых событий. Этот риск сопоставим с таковым у больных сахарным диабетом и атеросклерозом.

Установлен весомый вклад ГК в накопление сердечно-сосудистого бремени при СКВ [7]. Согласно имеющимся данным, среди необратимых органных поражений спустя 7 лет от начала СКВ лидирует поражение опорно-двигательного аппарата (25,2%), далее следуют нейропсихические расстройства (15%), нарушение функции почек (12%) и сердечно-сосудистой системы (10%). Помимо этого, отмечается высокая частота развития ожирения, синдрома Иценко – Кушинга и сахарного диабета через 10 лет терапии СКВ, обусловленная длительным приемом ГК [8]. Более того, продолжительное применение ГК связано со значительной токсичностью, способствующей развитию инфекций, сердечно-сосудистых осложнений и органных повреждений, что является значимой причиной преждевременной смертности у пациентов с СКВ [2].

Наличие ВН увеличивает стандартизованный коэффициент смертности с 4,8 до 9,0 по сравнению с пациентами без почечного поражения, при этом 5–25% больных умирают от почечных осложнений в течение первых 5 лет после постановки диагноза. Ожидаемая продолжительность жизни при ВН сокращается в среднем на 15 лет и более, особенно при необратимых изменениях функции почек. Активность болезни сопряжена с ухудшением качества жизни и возрастанием медицинских и социальных расходов [1, 9].

Стандартная терапия ВН направлена на подавление аутоиммунного воспаления с п...

Трофимов Е.А., Мазуров В.И., Трофимова А.С., Лила В.А., Лейнеман Я.А., Грива А.И.