Иммуноопосредованная тиреопатия как прогностический фактор выживаемости у пациентов с различными типами рака, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

Обоснование: Иммуноопосредованные тиреопатии (ИОТ) относятся к наиболее частым эндокринным побочным эффектам на фоне терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ). В ряде исследований показана их возможная связь с более благоприятными онкологическими исходами, однако эти данные остаются неоднородными и могут зависеть от типа опухоли. 
Цель исследования: Оценить ассоциацию развития ИОТ с общей выживаемостью (ОВ) и выживаемостью без прогрессирования (ВБП) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком желудка и гепатоцеллюлярным раком, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. 
Материалы и методы: Проведено многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование. В аналитическую выборку вошли 182 пациента: 114 с немелкоклеточным раком легкого, 32 с меланомой, 25 с раком желудка и 11 с гепатоцеллюлярным раком. Контроль тиреоидной функции проводили до начала терапии ИКТИ и далее каждые 4 недели. ОВ и ВБП оценивали методом Каплана–Майера, группы сравнивали с использованием лог-рангового теста и однофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса. 
Результаты: ИОТ была выявлена у 41 (22,5%) из 182 пациентов и в среднем развивалась через 7,75±2,42 недели от начала терапии. При подгрупповом анализе у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком желудка развитие тиреопатии ассоциировалось с более высокой ОВ и ВБП. У больных меланомой и гепатоцеллюлярным раком статистически значимой связи тиреопатии с показателями выживаемости не выявлено. 
Заключение: ИОТ на фоне терапии ИКТИ ассоциировалась с более благоприятными показателями выживаемости не во всех нозологических подгруппах. Наиболее выраженная связь выявлена у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком желудка, тогда как при меланоме и гепатоцеллюлярном раке статистически значимой ассоциации не получено. Эти результаты позволяют рассматривать тиреопатию как потенциальный клинический маркер эффективности иммунотерапии у отдельных категорий больных.

Для цитирования: Жеребчикова К.Ю., Поддубская Е.В., Бондаренко А.П., Виленский А.А., Сыч Ю.П., Фадеев В.В. Иммуноопосредованная тиреопатия как прогностический фактор выживаемости у пациентов с различными типами рака, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Фарматека. 2026;33(2):118-126. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.2.118-126

Вклад авторов: К.Ю Жеребчикова – разработка концепции и дизайна исследования. К.Ю Жеребчикова, А.А. Виленский, А.П. Бондаренко, Е.В. Поддубская – сбор и обработка материала. Жеребчикова К.Ю. – формирование электронной базы данных, статистическая обработка, анализ полученных результатов, написание основного текста рукописи. Сыч Ю. П., Фадеев В.В. – научное руководство проводимого исследования и редактирование рукописи. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Протокол исследования рассмотрен и одобрен на заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) (протокол №03-19 от 13.02.2019).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Введение

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ), такие как анти-PD-1/PD-L1 (anti-Programmed cell death/anti-Programmed cell death ligand 1), в последние годы заняли ключевое место в лекарственном лечении ряда сόлидных злокачественных новообразований (ЗНО) [1–3]. Эффективность ИКТИ связана с активацией противоопухолевого иммунного ответа, однако в то же время активация противоопухолевого иммунного ответа сопровождается риском развития т.н. иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ), которые могут затрагивать практически любые органы и системы [1, 4, 5]. Среди эндокринных иНЯ наиболее частыми считаются нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ), которые нередко возникают в первые недели-месяцы терапии, требуют лабораторного мониторинга и при необходимости коррекции с применением заместительной терапии. В современных клинических рекомендациях подчеркнута необходимость динамического контроля тиреоидной функции у пациентов, получающих ИКТИ, поскольку своевременное выявление тиреотоксической и гипотиреоидной фаз позволяет избежать как необоснованного прекращения противоопухолевой терапии, так и недооценки эндокринных осложнений [1, 6, 7].

В последние годы активно обсуждается гипотеза о том, что развитие отдельных иНЯ может отражать интенсивность иммунной активации и тем самым ассоциироваться с более благоприятными онкологическими исходами [8–10]. Наиболее последовательно эта концепция обсуждается применительно к тиреоидным нарушениям, поскольку они относятся к числу наиболее часто регистрируемых эндокринных иНЯ и относительно легко верифицируются лабораторно. Ряд исследований и обзоров указывает на возможную связь тиреоидной дисфункции, возникшей на фоне ИКТИ, с более высокой ОВ и ВБП, однако результаты остаются неоднородными и зависят от характеристик изучаемой когорты [11–13].

Одной из вероятных причин такой неоднородности является различие биологических свойств опухолей, их иммуногенности, вариантов терапии, а также особенностей клинического контекста, в котором применяются ИКТИ. В связи с этим представляется важным оценивать связь иммуноопосредованной тиреопатии (ИОТ) с выживаемостью не только в общей когорте, но и в отдельных нозологических подгруппах. Такой подход позволяет уточнить, является ли ассоциация между тиреопатией и лучшими исходами универсальной для разных типов рака или в большей степени характерна лишь для части опухолей. Это имеет как научное, так и практическое значение, поскольку может способствовать более точной интерпретации тиреоидных иНЯ как возможного клинического маркера ответа на иммунотерапию [14, 15].

В настоящем исследовании проведен подгрупповой анализ связи ИОТ с ОВ и ВБП у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком желудка и гепатоцеллюлярным раком, получающих терапию ИКТИ.

Цель исследования: оценить ассоциацию развития ИОТ с ОВ и ВБП у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком желудка и гепатоцеллюлярным раком, получающих терапию ИКТИ.

Материалы и методы

Проведено многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование. Набор пациентов осуществлялся в период с 07.10.2019 по 27.12.2024 на базе клиник ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский университет), Клинической больницы АО «Группа компаний МЕДСИ», отделения противоопухолевой лекарственной терапии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова и многопрофильного медицинского центра «ВитаМед».

Набор пациентов проводили методом сплошной выборки: в исследование включали всех последовательных пациентов, обратившихся в указанные медицинские организации для проведения плановой системной противоопухолевой терапии ИКТИ по поводу сόлидных ЗНО.

Для настоящего анализа из общей проспективной когорты были выделены подгруппы пациентов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком желудка и гепатоцеллюлярным раком, поскольку именно для этих нозологий в исследовании имелся достаточный объем наблюдений для оценки связи ИОТ с ОВ и ВБП. Объем исходной выборки (n=235) был определен на этапе планирования исследования, исходя из ожидаемой частоты ИОТ порядка 20–25% по данным опубликованных работ по терапии анти-PD-1/PD-L1, что обеспечивало приемлемую точность оценки данного показателя. Дополнительно объем выборки считался достаточным для анализа выживаемости: при ожидаемом числе событий не менее 90 исследование имело мощность порядка 80% для выявления различий, соответствующих отношению рисков (ОР) около 0,5, при двустороннем уровне значимости 0,05. На этапе скрининга для участия в исследовании были оценены данные 258 пациентов.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз ЗНО (сόлидные опухоли), подразумевающий назначение ИКТИ, отсутствие в анамнезе и на момент включения в исследование нарушений функции ЩЖ, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: терапия ИКТИ в анамнезе (n=4), отсутствие эутиреоза до начала терапии ИКТИ (n=4), нарушение функ...

Жеребчикова К.Ю., Поддубская Е.В., Бондаренко А.П., Виленский А.А., Сыч Ю.П., Фадеев В.В.