Клинико-лабораторные и молекулярно-генетические особенности обмена липидов у пациентов категории высокого и очень высокого риска среди жителей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ

Аннотация. Наибольший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирован с некоторыми типами наследственных гиперлипидемий, среди которых самыми распространенными являются семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия (СГХС) и высокий уровень липопротеина a (ЛП(а)).
Цель исследования – оценка частоты встречаемости СГХС и гиперлипопротеинемии (а) у больных высокого и очень высокого риска в популяции жителей Северо-Западного региона РФ, а также определение особенностей клинических проявлений атеросклероза в зависимости от генетического варианта наследственных дислипидемий.
Материал и методы. В исследование был включен 51 пациент в возрасте от 18 до 60 лет высокого и очень высокого риска при условии набора ≥ 3 баллов по Голландским критериям СГХС. У всех обследуемых проводились тщательный сбор анамнеза, определение концентрации ЛП(а), аполипопротеина В-100 (аpoB), холестерина липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов (ТГ), общего холестерина, электрофорез липидов сыворотки. Для верификации СГХС исследовалось наличие патогенных вариантов в генах LDLR, APOB, PCSK9.
Результаты. СГХС-ассоциированные варианты обнаружены у 19,6% (n = 10) пациентов, однако к числу патогенных можно было отнести только 7 (13,7%) из них; таким образом, патогенные варианты выявлялись у каждого 7–8-го обследованного, что примерно в 24 раза чаще, чем ожидаемая встречаемость СГХС в популяции РФ. Преобладающими оказались патогенные варианты гена LDLR (5 пациентов), еще у 2 больных были детектированы патогенные варианты гена APOB. Повышенные уровни ЛП(а) (> 50 мг/дл) имелись у 27,4% участников исследования, что также значимо выше, чем в общей популяции. Сопоставление клинических данных не выявило значимых фенотипических различий между пациентами с СГХС или с высоким уровнем ЛП(a) и пациентами без признаков наследственных дислипидемий. Чувствительность Голландских критериев СГХС по данным генетической верификации составила 42,9% при 100% специфичности. Более чувствительным маркером был сывороточный уровень аpoB ≥ 1,68 г/л (чувствительность 100%, специфичность 72%).
Заключение. Частота встречаемости СГХС у пациентов высокого и очень высокого риска популяции жителей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ составила 1 случай на 7–8 отобранных пациентов. Голландские критерии СГХС в условиях широкого применения липидоснижающих средств показали низкую чувствительность, уступающую таковой для концентрации аpoB сыворотки. Значимых фенотипических различий между больными СГХС и прочими обследуемыми выявлено не было.

ВВЕДЕНИЕ

Дислипидемия – хорошо известный универсальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), при этом прогноз в случае ее наличия варьируется в зависимости от типа нарушений обмена липидов, сопутствующих заболеваний и факторов риска. Наибольший кардиоваскулярный риск ассоциирован с некоторыми типами наследственных гиперлипидемий, среди которых самыми распространенными являются семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия (СГХС) и высокий уровень липопротеина (а) (ЛП(a)).

СГХС – наследственное аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное вариантами в генах, которые кодируют рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR), аполипопротеин В-100 (аpoB) и профермент пропротеин-конвертазу субтилин/кексин 9 типа (PCSK9). СГХС сопровождается стойким повышением уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и ранним развитием атеросклероза, что, в свою очередь, приводит к раннему дебюту ССЗ атеросклеротического генеза [1–3].

По некоторым оценкам, СГХС страдают около 30 млн человек во всем мире [2]. Выделяют 2 формы этого заболевания – гетерозиготную и гомозиготную. Гетерозиготная СГХС встречается гораздо чаще и имеет более благоприятное течение в сравнении с гомозиготной СГХС [1, 3]. По данным исследования FH-ESSE-RF, распространенность гетерозиготной СГХС в 11 субъектах России составляет 1:173, что свидетельствует о высокой частоте этого наследственного заболевания в нашей стране [4]. Гомозиготную СГХС в странах Европы диагностируют с частотой 1 случай на 160–300 тыс. населения [5]. Проблема наследственной СГХС требует пристального внимания, так как у большинства пациентов клинические проявления атеросклероза возникают в активном трудоспособном возрасте, что сопряжено с ранней инвалидизацией больных и большими расходами на их лечение.

Еще более распространенным, генетически детерминированным нарушением липидного обмена является повышение уровня ЛП(а). Согласно результатам исследования ЭССЕ-РФ, частота встречаемости повышенного ЛП(а) в 6 регионах РФ равняется 13,3% у мужчин и 15,2% у женщин, что составляет в среднем 1 случай на каждых 7 представителей популяции [6]. В крупном международном многоцентровом исследовании, охватившем 48 135 пациентов крайне высокого риска, перенесших сердечно-сосудистые катастрофы, уровень ЛП(а), превышающий 50 мг/дл, был зарегистрирован у 27,9% участников, причем у 20,7% он оказался больше 70 мг/дл. Вызывает озабоченность тот факт, что до проведения этого исследования уровень ЛП(а) по клиническим основаниям оценивали лишь у 13,9% обследуемых [7].

Наиболее высокий уровень ЛП(а) отмечен у чернокожих пациентов, больных молодого возраста и женщин [7, 8]. Повышенные концентрации ЛП(а) в плазме крови можно относить к независимым факторам риска развития ССЗ наравне с высокими значениями ХС ЛПНП и триглицеридов (ТГ) [8–12]. ЛП(a) обладает высокой аффинностью к рецепторам на поверхности атеросклеротических бляшек, является ингибитором тромболизиса и переносит окисленные формы фосфолипидов [9]. Кроме того, высокий уровень ЛП(а) связан с микро- и макрокальцификацией аортального клапана [13, 14]. Сердечно-сосудистый риск непрерывно увеличивается с возрастанием уровня ЛП(а), при этом не существует дихотомического порога отсечения, вследствие чего значения ЛП(а) < 30 мг/дл принято связывать с низким риском, а ≥ 50 мг/дл – с высоким; интервал между этими величинами рассматривается как зона промежуточного риска [15].

ЛП(a)-ассоциированный риск распространяется на все расы и этнические группы, а высокие уровни этого маркера требуют раннего и более интенсивного управления факторами риска [8, 15]. Концентрация ЛП(a) на 90% генетически детерминирована [16]. Классические методы исследования не позволяют дифференцировать ЛП(а) от ХС ЛПНП, в связи с чем выдвигаются обоснованные предположения о том, что значительная доля случаев «клинической» СГХС обусловлена избытком ЛП(а) [16].

Хотя отечественные и зарубежные рекомендации по нарушениям липидного обмена указывают на необходимость определения ЛП(а) хотя бы раз в жизни у любого взрослого [15, 17, 18], данное исследование не входит в отечественные критерии оценки качества медицинской помощи [17] и, как правило, не оплачивается фондами обязательного медицинского страхования. Это может приводить к недооценке степени кардиоваскулярного риска и малоэффективной коррекции дислипидемии у значительного числа больных. Действительно, уровень ЛП(а) плохо корректируется традиционными гиполипидемическими средствами [19] и в ряде случаев требует назначения эфферентной терапии [15]. Представляется экономически обоснованным выполнять скрининг с последующей верификацией наследственных дислипидемий именно у пациентов с более высокой вероятностью их обнаружения.

Целью нашего пилотного исследования стала оценка частоты встречаемости СГХС и гиперлипопротеинемии (а) у больных высокого и крайне высокого риска в популяции жителей Северо-Западного региона РФ, а также выявление особенностей клинических проявлений атер...

К.В. Легостаева, А.К. Мусонова, Д.В. Сидоренко, В.Д. Назаров, Е.А. Суркова, Т.В. Блинова, А.В. Мазинг, С.В Лапин, А.Н. Куликов