Метаболические маркеры, ассоциированные с ановуляцией, у пациенток с ожирением и олиго/аменореей

Цель исследования: оценить влияние метаболических нарушений на овуляторную функцию, определить наиболее значимые метаболические маркеры, связанные с ановуляцией, и разработать алгоритм ведения женщин с ожирением и олиго/аменореей. 
Материалы и методы: Проведено ретроспективное аналитическое исследование «случай-контроль». В анализ включены 85 пациенток, которые были распределены на две группы: I (n=55) – с ожирением, олиго/аменореей и ановуляцией и II (n=30) – с нормальной массой тела, регулярным менструальным циклом и овуляцией. Обследование включало: антропометрию, ультразвуковое исследование органов малого таза, лабораторные исследования (показатели в крови углеводного и жирового обменов, аминокислот и пептидов, гормонального статуса, цитокинов, маркеров воспаления, микронутриентов). 
Результаты: Возраст пациенток в I группе в среднем составил 28,0 (26,0–30,5) лет, во II – 27,5 (25,5–29,8) года (p=0,20). С помощью многофакторного регрессионного анализа определены наиболее значимые маркеры ановуляции – отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ, ОШ=5,21), индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR, OШ=3,46), высокие уровни триглицеридов (ОШ=2,39) и индекса массы тела (ИМТ, ОШ=2,18), липопротеидов низкой плотности, гомоцистеина, лептина, С-реактивного белка, интерлейкинов 1β и 8 (ОШ от 1,35 до 1,04). Низкие уровни 25-гидроксикальциферола, фолиевой кислоты и липопротеидов высокой плотности явились независимыми факторами риска ановуляции. Полученные результаты показали высокую диагностическую ценность всех маркеров, при этом наиболее точными оказались лептин, ИМТ, ОТ/ОБ, HOMA-IR (AUC>0,97). На основании результатов анализа разработана двухэтапная тактика для определения риска ановуляции у женщин с ожирением и олиго/аменореей и разработан алгоритм ведения в зависимости от вероятности ановуляции. 
Заключение: Комплексный подход позволяет определить маркеры ановуляции у пациенток с ожирением и олиго/аменореей с высокой точностью. Поскольку эти показатели отражают метаболический профиль пациенток, то вмешательства для восстановления овуляции необходимо в первую очередь направить на его коррекцию. 

Для цитирования: Дикке Г.Б., Мудров В.А., Эфендиева Р.М., Абусуева З.А. Метаболические маркеры, ассоциированные с ановуляцией, у пациенток с ожирением и олиго/аменореей. Фарматека. 2026;33(2):99-111. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.2.99-111

Вклад авторов: Г.Б. Дикке – разработка концепции, дизайна и программы исследования, руководство в ходе исследования, анализ результатов статистической обработки клинического материала и их интерпретация, поиск литературных источников, написание текста статьи и ее редактирование после рецензирования. В.А. Мудров – разработка программы исследования, статистическая обработка клинического материала, анализ результатов, разработка диагностической модели на основе анализа данных и ее интерпретация, написание фрагмента статьи и ее редактирование после рецензирования. Р.М. Эфендиева – сбор клинического материала, формирование электронной базы данных, написание фрагментов статьи. З.А. Абусуева – организация исследования на клинической базе, руководство в ходе исследования.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Исследование выполнено за счет собственных средств. 
Одобрение этического комитета: Протокол исследования соответствовал требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 64-й Генеральной ассамблеи Всемирной медицинской ассоциации, Форталеза, Бразилия, 2013 г.), положениям Международных этических принципов проведения биомедицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (ред. 2002 г.), Национальному стандарту Российской Федерации Р52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (2005 г.), другим законодательным и нормативным документам Российской Федерации. Разрешение локального этического комитета не требовалось (средства использовались в соответствии с инструкциями производителей).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Введение

Ожирение характеризуется чрезмерным накоплением жира, приводя к развитию ряда заболеваний, снижающих качество и продолжительность жизни, что определяет не только медицинский, но и социальный аспект проблемы [1]. Распространенность ожирения в мире за последние 30 лет увеличилась вдвое, составив в среднем 39% и расценивается как эпидемия [2]. Избыточная масса тела и ожирение в России составляет 60% и сопоставима с показателем в США (72%) [3]. Отмечается преобладание ожирения среди женщин (32% против 28% у мужчин) с аналогичными показателями за рубежом (40 и 35% соответственно) [3, 4].

Распространенность женского бесплодия в мире, по данным метаанализа 2022 г., составила 17,5% (95% ДИ: 15,0–20,3%). [5]. Анализ заболеваемости по обращаемости (Минздрав РФ, отчетная форма ФСН №12) показал, что за счет бесплодия у женщин и мужчин потери потенциальных рождений в 2022 г. составили 21% [6]. Избыточная масса тела/ожирение затрагивает около 20% женщин репродуктивного возраста, при этом нарушения репродуктивной функции наблюдаются у 30–50% из них [3].

Поскольку показатели и ожирения, и женского бесплодия растут, исследователи активно изучают связи между ними с результатами, нередко противоречащими друг другу. Два метаанализа показали, что у женщин с ожирением в 4 раза чаще наблюдаются нарушения менструального цикла (МЦ), а риск бесплодия в 3 раза выше, чем у женщин с индексом массы тела (ИМТ)<25 кг/м2 [7] и более низкие показатели беременности и живорождения в программах вспомогательных репродуктивных технологий (относительный риск – ОР=0,85) [8]. Вероятность беременности снижается на 5% на единицу ИМТ, превышающую 29 кг/м2 [9, 10]. M.S. Bloom и соавт. показали, что частота ановуляции увеличивается на 3% на каждую единицу ИМТ и не зависит от регулярности МЦ и уровня свободного тестостерона [11].

У бесплодных женщин с избыточной массой тела и ожирением снижен уровень эстрогенов, прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и повышен уровень андрогенов [10]. L. Annarahayu и соавт. утверждают, что увеличение жира в организме может привести к гиперэстрогенемии [7]. Напротив, L.T. Wang и соавт. обнаружили, что ИМТ отрицательно коррелирует с эстрадиолом: чем выше был ИМТ, тем ниже становились уровни эстрадиола [12].

Несмотря на то что эти параметры имеют значение в развитии бесплодия, есть и другие причины, которые могут лучше объяснить связь между ожирением и бесплодием, при этом предыдущие исследования только перечисляли возможные механизмы, не связывая их друг с другом. Среди них указывают метаболические отклонения – абдоминальное ожирение, высокий уровень инсулина, хроническое слабовыраженное воспалительное состояние, окислительный стресс, которые в последние годы активно изучаются [13, 14]. Диагностика этих нарушений может помочь в раннем выявлении и лечении нарушений репродуктивной функции в группах высокого риска [15], однако ключевые метаболические маркеры, связанные с ановуляцией, не определены.

Представленные в литературе механизмы влияния ожирения на фолликулогенез и овуляцию носят дискуссионный характер. В клинической практике значение метаболических нарушений в развитии бесплодия недооценивается, и стандартизированный подход к их оценке у пациенток с ожирением отсутствует. Понимание связи между ожирением и ановуляцией, разработка целенаправленных вмешательств на основе выявления метаболических маркеров позволит индивидуализировать ведение пациенток и улучшить результаты лечения бесплодия.

Цель исследования: оценить влияние метаболических нарушений на овуляторную функцию, определить наиболее значимые метаболические маркеры, связанные с ановуляцией, и разработать алгоритм ведения женщин с ожирением и олиго/аменореей.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное аналитическое исследование «случай-контроль». Для анализа использовали электронную базу данных, сформированную в ходе исследования [16] и содержащую сведения о пациентках с диагнозом: Е.66.80 – ожирение I степени (ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения) у пациентов в возрасте 18 лет и старше (ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2) или Е.66.81 – ожирение II степени (ВОЗ) у пациентов в возрасте 18 лет и старше (ИМТ от 35 до 39,9 кг/м2) и N91.4 – вторичная олигоменорея (редкие менструации после установившегося цикла) или N91.1 – вторичная аменорея (отсутствие менструаций после их установившейся регулярности). Набор клинического материала проводили с июня 2021 по январь 2023 г. на базе женской консультации № 5 ГБУ РД «Городская клиническая больница» и медицинского центра «Поколение» (Махачкала).

Формирование выборки проводили ретроспективно. Из базы данных были отобраны 85 участниц по признакам «ожирение/ановуляция» и «нормальный вес/овуляция». Пациентки были распределены в 2 группы: I (n=55) – с ожирением, олиго/аменореей и ановуляцией и II (n=30) – с нормальной массой тела, регулярным МЦ и овуляцией.

Критерии включения в основную группу: возраст 20–37 лет, ИМТ по Кетле от 30 до 39 кг/м2 (ожирение I–II степени), наличие олиго-/аменореи и ановуляции. Критерии включения в контрольную группу: возраст 20–37 лет, ИМТ по Кетле от 18,5 до 24,9 кг/м2 (нормальная масса тела), наличие регулярного МЦ и овуляции. Критерии исключения: аномальные маточные кровотечения, связанные со структурными причинами (миома матки, аденомиоз, синдром Ашермана и т. п.), синдром поликистозных яичников, нарушение половой дифференцировки и врожденные формы гипогонадизма, ожирение при эндокринопатиях (синдром Кушинга, акромегалия), применение лекарственных средств и биологически активных добавок (БАД) к пище, способных повлиять на метаболические параметры; сахарный диабет 1 и 2 типов, злокачественные новообраз...

25>

Дикке Г.Б., Мудров В.А., Эфендиева Р.М., Абусуева З.А.