Метаболиты прокальцитонина и макрокальцитонин в диагностике гиперкальцитонинемии различного генеза

Аннотация. Гиперкальцитонинемия встречается при различных опухолевых и неопухолевых состояниях и не всегда связана с медуллярным раком щитовидной железы, что затрудняет интерпретацию повышенного уровня кальцитонина. В обзоре рассмотрены современные данные о метаболитах прокальцитонина и изоформах кальцитонина, прежде всего катакальцине и макрокальцитонине, а также их возможной диагностической значимости при различных вариантах гиперкальцитонинемии. Отдельное внимание уделено аналитическим ограничениям иммунометрических методов определения кальцитонина, включая влияние гетерофильных антител, эффекта «крюка» и макромолекулярных комплексов. Показано, что катакальцин может отражать активную продукцию гормона, тогда как макрокальцитонин является одной из причин ложного повышения кальцитонина. Комплексная оценка лабораторных показателей и учет возможных аналитических интерференций позволяют повысить точность диагностики и снизить риск гипердиагностики медуллярного рака щитовидной железы.

Введение

Гиперкальцитонинемией называют состояние, характеризующееся повышением уровня кальцитонина в сыворотке крови. Кальцитонин – пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот, который синтезируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы (ЩЖ) и участвует в регуляции кальциевого гомеостаза. Предшественником кальцитонина является прокальцитонин: этот полипептид содержит 116 аминокислот [1] и в нормальных физиологических условиях подвергается протеолитическому расщеплению с образованием нескольких биологически активных фрагментов, включая кальцитонин, амин-концевой пептид и карбокси-концевой пептид – катакальцин (21-я аминокислота) (рис.) [2]. Таким образом, катакальцин, наряду с кальцитонином, представляет собой один из основных метаболитов прокальцитонина, образующихся в процессе его посттрансляционной модификации [3].

В норме концентрация прокальцитонина в сыворотке крови крайне низка (<0,05 нг/мл), однако при ряде патологических состояний, в частности при системных воспалительных реакциях и опухолевых процессах, его синтез может значительно возрастать [4, 5]. При этом источники продукции прокальцитонина могут находиться за пределами ЩЖ, что обусловлено активацией гена CALC-1 в различных тканях организма. Стоит подчеркнуть значимость комплексного подхода к диагнозу гиперкальцитонинемии. Дифференциальная диагностика в этом случае включает оценку клиники и сопутствующих показателей, в том числе уровней ракового эмбрионального антигена, который часто повышен при медуллярном раке ЩЖ (МРЩЖ), других маркеров нейроэндокринных опухолей (хромогранина А, NSE и др.), данных визуализационных методов исследования [4]. Метаболиты прокальцитонина при этом играют вспомогательную роль, но в ряде случаев именно они оказываются решающими при дифференциальной диагностике.

Наиболее клинически значимой причиной гиперкальцитонинемии выступает МРЩЖ – нейроэндокринная опухоль, происходящая из С-клеток. Кальцитонин используется в качестве высокочувствительного биохимического маркера для диагностики и мониторинга этого заболевания, а его значительное повышение (как правило, более 100 пг/мл) с высокой вероятностью свидетельствует в пользу МРЩЖ [6]. Однако возрастание уровня кальцитонина не является строго специфичным признаком данной патологии, что требует проведения дифференциальной диагностики.

Известно, что гиперкальцитонинемия может наблюдаться при широком спектре состояний – нейроэндокринных новообразованиях различной локализации, хронической болезни почек (ХБП), приеме некоторых лекарственных средств (например, ингибиторов протонной помпы), а также при тяжелых инфекционных процессах [7, 8]. На фоне системных бактериальных инфекций происходит активация экспрессии CALC-1 в различных тканях (легкие, печень, лейкоциты), что сопровождается значительным увеличением уровня прокальцитонина в крови, тогда как уровень кальцитонина возрастает умеренно и носит транзиторный характер. Поэтому, по мнению некоторых авторов, умеренное повышение содержания кальцитонина (в диапазоне 10–100 пг/мл) не может рассматриваться как специфический признак МРЩЖ [9–11].

В последние годы особое внимание уделяется исследованию метаболитов прокальцитонина, включая катакальцин и макрокальцитонин, в диагностике различных форм гиперкальцитонинемии [12].

Цель данного обзора – представить современные данные о метаболитах прокальцитонина, их молекулярных формах и клинико-лабораторной значимости для дифференциальной диагностики гиперкальцитонинемии и повышения специфичности лабораторных тестов.

Причины гиперкальцитонинемии

Несмотря на ведущую роль МРЩЖ в структуре причин повышения уровня кальцитонина, интерпретация этого показателя требует учета широкого спектра клинических и лабораторных данных [13, 14].

Высокие концентрации кальцитонина, как правило, ассоциированы с наличием МРЩЖ, тогда как промежуточные показатели формируют так называемую серую зону, представляющую наибольшие диагностические трудности. В метаанализе Piticchio T. et al. показано, что неопределенные значения кальцитонина (10–100 пг/мл) встречаются относительно редко, однако риск МРЩЖ возрастает пропорционально увеличению уровня данного маркера, особенно при величинах выше 20 пг/мл [15].

Помимо МРЩЖ, гиперкальцитонинемия может быть обусловлена кальцитонин-продуцирующими нейроэндокринными новообразованиями. Наиболее часто такие опухоли локализуются в легких и поджелудочной железе, однако описаны случаи продукции кальцитонина при новообразованиях пищевода, двенадцатиперстной кишки, кожи и других органов [6, 16–18]. В клинической практике такие опухоли могут имитировать МРЩЖ и создавать значительные диагностические трудности, особенно при отсутствии первичного очага в ЩЖ.

К числу неопухолевых причин гиперкальцитонинемии относится ХБП, в особенности ее терминальная стадия с проведением гемодиализа. У соответствующей категории пациентов повышение уровня кальцитонина встречается достаточно часто и может быть связано как с нарушением метаболизма самого гормона, так и с сопутствующими факторами, в том числе наличием ожирения и половыми различиями [19].

C-клеточная гиперплазия также рассматривается как возможная причина умеренного повышения кальцитонина. Это состояние может наблюдаться в рамках наследственных синдромов или возникать спорадически; нередко ему сопутствуют пограничные значения кальцитонина, что затрудняет дифференциальную диагностику C-клеточной гиперплазии с ранними стадиями МРЩЖ [20, 21].

Дополнительное влияние на уровень кальцитонина оказывают функциональные факторы, включая курение и метаболические особенности организма. При этом у мужчин базальные уровни кальцитонина могут быть выше по сравнению с общей популяцией [22].

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) и дифференцированный рак ЩЖ не сопровождаются клинически значимым повышением уровня кальцитонина и не могут рассматриваться как самостоятельные этиологические факторы стойкой гиперк...

0,05>

К.Ш. Дзампаева, Е.В. Бондаренко, Н.М. Платонова