Микробиом как новый игрок в развитии и лечении рака почки: систематический обзор и метаанализ

Актуальность. Растущие данные указывают на значимую роль микробиоты и микробиома человека в патогенезе злокачественных опухолей, включая почечно-клеточный рак (ПКР). Настоящий систематический обзор оценивает исследования, посвященные связи микробиоты и микробиома с развитием и прогрессированием рака почки, а также влиянию микробиоты на эффективность лечения данного онкологического заболевания.
Материалы и методы. Обзор выполнен согласно принципам PRISMA. В библиографических базах данных (PubMed, Scopus и др.) по ключевым словам (renal cell carcinoma/kidney cancer/renal cancer и
microbiota/microbiome) выявлено 12547 публикаций. После удаления дубликатов и скрининга по критериям включения в анализ вошло 33 исследования, непосредственно рассматривающих связь микробиоты с ПКР. Исключены работы, не соответствующие тематике обзора либо рассматривающие влияние микрофлоры на опухолевый рост без фокуса на рак почки.
Результаты. В обзоре представлена структура микробиоты при ПКР: (1) интратуморальная микробиота почечных опухолей отличается от таковой в здоровой почечной ткани (отмечено пониженное разнообразие и характерный состав бактерий), (2) кишечная микробиота пациентов с ПКР имеет дисбиоз по сравнению со здоровыми, включая усиление условно про-канцерогенных и снижение защитных бактерий, (3) мочевой микробиом также претерпевает изменения при раке почки, хотя данные ограничены. Выявлены потенциальные механизмы: метаболиты микробиоты (например, триптофан-кинурениновый путь, короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламин N-оксид (TMAO)) могут влиять на опухолевое микроокружение, иммунный ответ и метастатическую активность. Показано, что состав кишечной микробиоты может влиять на эффективность иммунотерапии ПКР: более высокое разнообразие и присутствие определенных бактерий (например, Akkermansia muciniphila) ассоциируются с лучшим ответом на ингибиторы контрольных точек, тогда как при дисбиозе и применении антибиотиков наблюдается снижение эффективности терапии. В ряде работ продемонстрировано, что модификация микробиома (при применении пробиотиков, пребиотиков, трансплантации фекальной микробиоты) способна усилить противоопухолевый иммунный ответ и улучшить результаты лечения ПКР, однако клинические данные конкретно по влиянию на развитие ПКР пока ограничены.
Выводы. Микробиота и микробиом рассматриваются как новые значимые факторы в развитии и прогрессировании рака почки, влияющий также на эффективность современных терапевтических подходов. Дополнительные исследования необходимы для установления причинно-следственных связей и разработки микробиом-ориентированных стратегий профилактики и лечения ПКР.

Введение. Микробиота и микробиом человека – это совокупность микроорганизмов (бактерий, архей, вирусов, простейших и грибов) и их генетического материала, населяющих различные ниши организма [1]. Нормальная микробиота выполняет ряд важных функций, включая метаболизм питательных веществ, модуляцию иммунной системы и поддержание целостности эпителиальных барьеров. Дисбаланс микробиоты (дисбиоз) способен способствовать развитию различных патологий, в том числе злокачественных новообразований. По оценкам, около 15% случаев рака у человека связаны с инфекционными агентами (включая бактерии), что было показано еще в 2012 г. в работе C. de Martel [2]. Международным агентством по изучению рака (IARC) официально признаны несколько микробных патогенов, вносящих доказанный вклад в канцерогенез человека [3]. Классические примеры: Helicobacter pylori при раке желудка, Human papillomavirus (HPV) при раке шейки матки, Schistosoma haematobium при раке мочевого пузыря и пр.

На фоне стремительного развития исследований микробиома в последние годы возникла концепция «онкобиома» – совокупности микробиологических факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование опухолей [1]. В мочеполовой системе человека обнаружена собственная микробиота, присутствующая даже при отсутствии инфекции; ее изменение рассматривается как фактор риска урогенитальных опухолей [4, 5]. Рак почки (преимущественно почечно-клеточный рак, ПКР) долгое время не связывался напрямую с микробиотой ввиду представления о стерильности почек и мочевых путей. Однако новейшие данные опровергают представление о стерильности здоровой почечной ткани. Почечная ткань содержит низкоуровневую резидентную микробиоту, которая может изменяться при заболеваниях почек, включая опухоли. Кроме того, кишечный микробиом через систему системных метаболитов и иммунных сигналов влияет на почки (концепция «ось кишечник–почка»). Например, микробный метаболит триметиламин-N-оксид (TMAO) способен вызывать фиброз и повреждение почек, а дисбиоз кишечника у экспериментальных животных усиливал почечную патологию. Таким образом, существует биологическое обоснование связи микробиоты с патологией почек, в том числе с почечно-клеточным раком [1].

Интерес к роли микробиоты в ПКР возник на волне успехов иммунотерапии. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ, например, анти-PD-1/PD-L1 терапия) значительно улучшили выживаемость больных метастатическим ПКР. Однако эффективность иммунотерапии варьируется у разных пациентов, и одним из факторов, влияющих на ответ, предположительно является состояние кишечной микробиоты. Исследования на моделях и в клинике других опухолей (меланома, легкое) показали, что богатая, разнообразная кишечная микробиота с наличием определенных комменсальных бактерий (например, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium longum и др.) ассоциируется с лучшим противоопухолевым иммунным ответом, тогда как при дисбиозе эффективность ИКТ снижается [6]. В отношении ПКР появились данные, что у пациентов-ответчиков на ниволумаб/ипилимумаб наблюдается более высокое альфа-разнообразие кишечной микробиоты, а также чаще выявляется Akkermansia muciniphila, тогда как у неответчиков этих бактерий мало [7]. Кроме того, ретроспективно было отмечено, что прием антибиотиков (которые нарушают кишечную флору) незадолго до начала иммунотерапии ассоциирован с худшей выживаемостью при ПКР [8]. Эти наблюдения указывают на микробиоту как модифицируемый фактор, способный влиять на течение рака почки и эффективность лечения.

Следует отметить, что в 2023 г. уже проводился систематический обзор на данную тему [9]. Однако, учитывая, что цели и задачи нашего обзора значительно отличались, а также обновленные научные данные 2023–2025 гг., принято решение о выполнении запланированного исследования. Целью данного обзора является систематическое обобщение современной литературы о роли микробиоты (кишечной, мочевой, а также микробиоты самой опухоли) в развитии почечно-клеточного рака, его прогрессировании и ответе на терапию. Также рассматриваются потенциальные терапевтические подходы, нацеленные на микробиом, в лечении ПКР. Обзор выполнен согласно руководству PRISMA с описанием стратегии поиска, критериев отбора и основных результатов исследований, вошедших в анализ.

Материалы и методы

Дизайн исследования: систематический обзор литературы с элементами качественного метаанализа (обобщение и сравнение результатов сходных исследований). Протокол обзора не был зарегистрирован заранее.

Критерии включения исследований: (1) оригинальные исследования (наблюдательные, экспериментальные) или метаанализы/обзоры, в которых непосредственно изучается связь микробиоты человека (кишечной, мочевой, тканевой и пр.) с развитием, прогрессированием или лечением почечно-клеточного рака; (2) публикации в рецензируемых журналах на любых языках; (3) для обзорных статей – фокус на почечно-клеточный рак или обобщение по урогенитальным опухолям с выделением данных по ПКР. Исключались публикации...

Воробьев В.А., Гаджиева З.К., Малов С.И., Сырова А.И., Су-Янз К.М., Сырова А.И.