Нарушения кишечной микробиоты у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Аннотация. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается актуальной проблемой здравоохранения из-за связанной с ней высокой заболеваемостью и смертностью. Современные данные подчеркивают влияние кишечной микробиоты (КМ) на ХСН через ось «кишечник – сердце», однако большинство соответствующих исследований основано на относительных данных секвенирования нового поколения, не позволяющих оценить абсолютные изменения численности микроорганизмов. Цель исследования – оценить абсолютные изменения численности микроорганизмов в КМ пациентов с ХСН относительно здоровых лиц при помощи газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХМС). Материал и методы. Исследование включало 25 госпитализированных в многопрофильный стационар пациентов с ХСН (18 мужчин и 7 женщин, средний возраст 75 ± 9,4 года), среди которых 60,0% (n = 15) имели низкую фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), 16,0% (n = 4) умеренно сниженную ФВ ЛЖ и 24,0% (n = 6) сохраненную ФВ ЛЖ. Группа контроля состояла из 23 здоровых добровольцев. Состав КМ определяли методом ГХМС. У пациентов с ХСН проводились исследование ФВ ЛЖ, биоимпедансный векторный анализ, фибросканирование печени, биохимический анализ крови, а также оценка статуса питания (MNA) и скрининг саркопении (SARC-F, MSRA-7). Результаты. У пациентов с ХСН по сравнению со здоровыми обнаружено изменение абсолютной численности ряда микроорганизмов: повышение количества условно-патогенных провоспалительных микроорганизмов (в частности, Campylobacter mucosalis, Candida spp., Alcaligenes spp. / Klebsiella spp., Clostridium difficile; во всех случаях p <0,05), вирусов Cytomegalovirus HHV-5, а также снижение количества бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), в частности Clostridium ramosum, Propionibacterium jensenii, Blautia coccoides, Bacteroides fragilis, Eubacterium spp. (во всех случаях p <0,05). Также выявлены ассоциации между численностью микроорганизмов и клинико-функциональными параметрами ХСН. Заключение. Выявлены признаки нарушений КМ с ростом абсолютной численности условно-патогенных провоспалительных микроорганизмов и снижением КЦЖК-продуцентов при ХСН. Эти изменения также связаны с клинико-функциональными параметрами ХСН. В совокупности полученные результаты подтверждают патогенетическую роль КМ при ХСН и расширяют представление об оси «кишечник – сердце» новыми данными, которые могут быть использованы для определения микробных маркеров с целью оценки тяжести дисбиоза и разработки микробиотерапии этого заболевания.

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой актуальную проблему здравоохранения, затрагивая до 3–8% населения в России [1]. Несмотря на успехи современных методов лечения и интенсивную фармакотерапию, для пациентов с ХСН характерно сохранение и даже прогрессирование клинических симптомов, что определяет значительное медико-социальное бремя этой патологии [1–5]. Анализ результатов крупных российских исследований (ЭПОХА-ХСН, ПРИОРИТЕТ-ХСН) показывает парадоксальную ситуацию: даже на фоне широкого внедрения современных лекарственных препаратов с доказанной эффективностью прогноз пациентов с ХСН остается неблагоприятным, сохраняются высокая заболеваемость и смертность, а также низкое качество жизни больных [6, 7]. В связи с этим большой научно-практический интерес вызывает поиск новых механизмов развития и прогрессирования данного заболевания.

Одним из инновационных направлений в этой области является изучение кишечной микробиоты (КМ) – сложной экосистемы бактерий, вирусов, грибов и архей, которая влияет на метаболизм, участвует в синтезе витаминов, поддерживает целостность кишечного барьера и осуществляет модуляцию иммунного ответа [8, 9]. Согласно данным актуальных исследований, КМ тесно связана с возникновением и прогрессированием ХСН посредством активации оси «кишечник – сердце» – сложной двунаправленной системы взаимного влияния этих органов друг на друга [10]. Все чаще признается значимое воздействие КМ на гомеостаз жидкости и электролитов, в особенности на регуляцию задержки натрия и воды, которая рассматривается как основной фактор прогрессирования ХСН [11]. Дисбиоз ассоциирован с дисбалансом микробных метаболитов, влияющих на почечную реабсорбцию натрия и накопление жидкости [12]. Некоторые виды бактерий регулируют продукцию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые, как было установлено, влияют на механизмы транспорта натрия в почках [13]. При нарушениях КМ возможно расстройство этой регуляторной функции, что приводит к увеличению реабсорбции натрия и последующей задержке воды, усугубляя объемную перегрузку у пациентов с ХСН [14].

Другим механизмом в патогенезе ХСН является взаимодействие между КМ и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, которая также играет существенную роль в задержке натрия и воды [15]. Воспаление, вызванное дисбиозом, влечет за собой повышение выработки альдостерона, который способствует задержке натрия в почках, дополнительно усиливая перегрузку жидкостью [16]. Кроме того, на экскрецию натрия и воды влияют изменения в метаболизме желчных кислот – другой ключевой функции, регулируемой КМ [17].

Как уже было сказано, ось «кишечник – сердце» предполагает двунаправленную систему взаимодействий, и ХСН также влияет на состояние КМ. Изменение системного кровообращения при этом заболевании способствует гипоперфузии кишечника, следствием чего становятся увеличение его проницаемости и попадание метаболитов микроорганизмов в кровоток, вызывающие хроническое воспаление, что, в свою очередь, за счет действия провоспалительных цитокинов приводит к фиброзу миокарда с утратой его сократительной функции [18–20]. Висцеральный венозный застой также уменьшает приток крови к эпителиальным клеткам кишечника вследствие снижения градиента давления между артериальной и венозной системами (выступая, таким образом, еще одним механизмом гипоксии), способствует анаэробному метаболизму и сверхэкспрессии натрий/водородного обменника 3 (NHE3), снижая pH просвета кишечника [21, 22]. Гипоксия кишечника нарушает его барьерную функцию, усугубляя синдром повышенной проницаемости для эндотоксинов из КМ. В этих условиях аэробные патогены могут легче колонизировать кишечник [23]. У пациентов с ХСН отмечается повышение кишечной проницаемости на 78% по сравнению со здоровыми людьми [24]. Показано, что у больных ХСН наблюдается более высокая концентрация бактериальных колоний в слизистой оболочке сигмовидной кишки, а также более высокий уровень иммуноглобулина А против липополисахарида (ЛПС) в сыворотке крови [25]. С другой стороны, гипоксия и снижение pH в кишечнике у пациентов с ХСН также создают условия для избыточного роста факультативно-анаэробных и патогенных бактерий (например, Shigella, Klebsiella, Salmonella, Campylobacter) и снижения популяции облигатно-анаэробных продуцентов КЦЖК (например, Faecalibacterium prausnitzii) [24, 26–29].

Несмотря на признанную роль дисбиоза кишечника в патогенезе ХСН, современные исследования КМ связаны с рядом ограничений. Подавляющее большинство таких исследований основано на анализе относительной численности бактериальных таксонов с использованием метода секвенирования нового поколения (NGS), который предоставляет только композиционные данные и не позволяет различить истинные абсолютные изменения в численности микроорганизмов от артефактного перераспределения пропорций [30]. Кроме того, 16S NGS имеет значительные методологические ограничения (зависимость от качества референсных баз данных, выбора праймеров, экспериментальные артеф...

Н.В. Стуров, В.А. Жуков, А.Ю. Моисеева, И.В. Зеленский, Ж.Д. Кобалава