Оценка эффективности и безопасности комбинированного применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты и генно-инженерных биологических препаратов у пациентов со среднетяжелым язвенным колитом

Аннотация. На сегодняшний день недостаточно данных, определяющих показания к продолжению приема препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) пациентами, у которых в связи с их неэффективностью назначены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). В настоящее время 60–80% больных одновременно c ГИБП продолжают получать 5-АСК, несмотря на зафиксированную ранее неэффективность монотерапии последними. Поскольку терапия воспалительных заболеваний кишечника сопряжена с высокими затратами, существует значительная потребность в снижении неоправданных расходов на лечение пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона. Цель – изучить эффективность и безопасность комбинированного применения препаратов 5-АСК и ГИБП у пациентов с ЯК средней степени тяжести. Материал и методы. В рамках исследования в зависимости от проводившейся терапии были сформированы 4 группы пациентов: 1-я группа – 68 (26,6%) бионаивных пациентов с ЯК, которые получали комбинированную терапию препаратом инфликсимаба (ИНФЛ) и препаратами 5-АСК; 2-я группа – 60 (23,4%) бионаивных пациентов с ЯК, которые получали монотерапию препаратом ИНФЛ без 5-АСК; 3-я группа – 73 (28,5%) пациента с ЯК, которые ранее, до назначения терапии ИНФЛ, получали ГИБП и продолжают применять препараты 5-АСК; 4-я группа – 55 (21,5%) пациентов с ЯК, которые использовали ГИБП до назначения терапии ИНФЛ и не получают препараты 5-АСК. Конечной вторичной точкой являлось заживление слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) по индексу Мейо 0 баллов. Результаты. При сравнении 1-й и 4-й групп больных ЯК нами установлено, что у бионаивных и небионаивных пациентов вероятность заживления СОТК при сочетании ГИБП (ИНФЛ) с препаратами 5-АСК, выше, чем при применении терапии без 5-АСК (ОШ 9,402; 95% ДИ: 4,111–21,499; χ2 = 31,389; р <0,001), так же как и при сравнении 2-й и 4-й групп (ОШ 5,281; 95% ДИ: 2,358–11,831; χ2 = 17,325; р <0,001). Заключение. Для достижения заживления СОТК (индекс Мейо = 0 баллов) у пациентов с ЯК, ранее получавших ингибиторы ФНО-α, целесообразно применение комбинации ГИБП и препаратов 5-АСК.

ВВЕДЕНИЕ

Язвенный колит (ЯК) – воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), характеризующееся хроническим рецидивирующим воспалением слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) с обязательным вовлечением прямой кишки [1]. В качестве терапии первой линии для лечения пациентов с ЯК легкой и средней степени тяжести используются пероральные и/или ректальные препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [2]. После 8 нед. лечения 5-АСК клинический ответ и клиническая ремиссия могут наблюдаться у 80 и 50% пациентов соответственно [3, 4]. Более 90% больных ЯК получают 5-АСК в течение 1 года после постановки диагноза, а 60–87% продолжают принимать препараты этой группы в течение более длительного периода [5, 6]. При этом у части пациентов, у которых лечение 5-АСК оказалось неэффективным, наблюдается прогрессирующее течение заболевания, требующее усиления противовоспалительной терапии.

Препараты 5-АСК переносятся пациентами удовлетворительно, а частота отмечавшихся на фоне их применения нежелательных реакций в виде головной боли, тошноты, болей в животе сопоставима с плацебо [7]. Имеются отдельные описания случаев панкреатита, миокардита, пневмонита, нефрита, связанных с использованием препаратов 5-АСК [8].

В настоящее время для лечения больных с тяжелым, среднетяжелым ЯК, сопровождающимся наличием внекишечных проявлений, непереносимостью или неэффективностью препаратов 5-АСК, иммуносупрессоров (ИС), глюкокортикостероидов (ГКС), наиболее эффективными являются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и таргетные ИС (ТИС), которые относят к препаратам, модифицирующим течение заболевания. У пациентов, резистентных к базисным методам лечения, в плане достижения клинического ответа, клинической и эндоскопической ремиссии ЯК эффективны ГИБП, блокирующие фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), активность интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23 (что предотвращает их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1 на поверхности иммунных клеток), а также моноклональные антитела IgG1, селективно блокирующие α4β7-интегрин [4]. Проведено значительное количество исследований влияния прекращения приема иммуномодуляторов (азатиоприна, 6-меркаптопурина) и ГИБП на клинические исходы ВЗК [9]. Однако исходы и течение ЯК после отмены или перехода с препаратов 5-АСК на ГИБП к настоящему времени мало изучены. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы определить, следует ли продолжать или прекращать прием 5-АСК у пациентов, которым в случае неэффективности такой терапии назначают ГИБП. Ни одно рандомизированное исследование, изучавшее эффективность и безопасность ГИБП, не рассматривало этот вопрос. В клинических исследованиях ГИБП и малых молекул у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени тяжести примерно 60–80% больных одновременно получали 5-АСК на момент включения в исследование: это говорит о том, что большинство врачей предпочитает продолжать применение препаратов 5-АСК с ГИБП, несмотря на зафиксированную ранее неэффективность монотерапии 5-АСК [10, 11]. Например, в Дании 80% пациентов с ЯК, получавших азатиоприн, одновременно принимали 5-АСК [12].

В 2017 г. были опубликованы результаты опроса гастроэнтерологов о целесообразности комбинации ГКС и 5-АСК у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени тяжести. 65% респондентов сообщили, что продолжают терапию препаратами 5-АСК у больных, госпитализированных для внутривенного введения ГКС при остром тяжелом ЯК, а 62% указали, что продолжают лечение 5-АСК и у амбулаторных пациентов, которым назначают пероральные ГКС, несмотря на отсутствие доказательств пользы такой комбинации [13].

Согласно анализу результатов исследования INTENT (NCT03532932) – международного многоцентрового ретроспективного и проспективного неинтервенционного наблюдательного исследования, проводимого в России, Беларуси и Казахстане, 63% пациентов с ЯК получают одновременно 5-АСК, анти-ФНО-α и ИС, а 83% – 5-АСК и ГКС [14].

Поскольку в реальной клинической практике терапия ВЗК характеризуется высокими затратами, существует значительная потребность в снижении неоправданных расходов на лечение пациентов с ЯК и болезнью Крона (БК) [15]. Кампания «Выбирайте с умом» нацелена на выявление и устранение причин низкоэффективной медицинской помощи и оптимизацию выбора терапии ВЗК, направленной на уменьшение побочных эффектов от лечения пациентов с ЯК и БК, а также сокращение медицинских затрат [16, 17]. Препараты 5-АСК относительно недороги по сравнению с ГИБП, однако их совокупное использование, вероятно, ложится значительным финансовым бременем на пациентов, налогоплательщиков и медучреждения. Ежегодная стоимость терапии месалазином 2,4 г/сут. оценивается примерно в 1,476 (0,738–2,951) долл. на одного пациента [18]. Более того, хотя 5-АСК считаются безопасным классом лекарств, на фоне их применения могут возникать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как нефротоксичность [18].

Анализ, проведенный Singh S. et al. на основании клинических исследований применения инфликсимаба и голимумаба у пациентов с...

О.В. Князев, М.А. Приймак, А.В. Каграманова, А.А. Лищинская, Н.А. Фадеева, А.Н. Демченко