Особенности динамики стероидного спектра у пациентов с ревматоидным артритом, длительно принимающих системные глюкокортикоиды

Аннотация. Длительный (более 3 мес.) прием глюкокортикоидов (ГК) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) является наиболее частой причиной развития надпочечниковой недостаточности (НН). Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) позволяет определять спектр стероидных гормонов в низких концентрациях, минимизируя перекрестные реакции, что открывает новые возможности для объективной оценки функции надпочечников.
Цель – оценить динамику спектра стероидных гормонов надпочечников у пациентов с РА, длительно получающих системные ГК, и установить наиболее информативные из них для диагностики НН.
Материал и методы. В исследование были включены 34 пациента с РА (средний возраст 58,1 ± 9,6 года; 76,5% женщин), получавших комбинированную терапию олокизумабом, метотрексатом и преднизолоном. Продолжительность непрерывного приема преднизолона составила 41 [21,5; 51,0] мес. в дозе 8,75 [5; 10] мг ежедневно. Стероидный профиль оценивался методом ВЭЖХ в двух контрольных точках: после достижения низкой активности РА и через 6 мес. на фоне снижения дозы ГК.
Результаты. Дефицит кортизола был выявлен у 14,7% пациентов, а снижение кортизона – у 47,1%, что могло служить лабораторным свидетельством наличия НН. При повторном исследовании через 6 мес. на фоне снижения/отмены ГК установлен статистически значимый рост уровней кортизона (р = 0,002) и кортикостерона (р = 0,025) у 73,5% пациентов. Полной отмены системных ГК удалось достичь у 73,5% больных, при этом сохранялась низкая активность РА.
Обсуждение и заключение. Применение метода ВЭЖХ для оценки стероидного профиля позволяет своевременно диагностировать НН и объективно оценивать восстановление функции надпочечников при снижении дозы ГК. Достижение стойкой ремиссии или низкой активности РА с помощью эффективной терапии позволяет успешно снижать и отменять ГК с восстановлением функции надпочечников под клинико-лабораторным контролем.

ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим поражением суставов с их потенциальной деструкцией и внесуставными проявлениями, а также связано с широким спектром коморбидности. Его распространенность в разных регионах земного шара варьируется от 0,5 до 2% [1].

Помимо иммуновоспалительных механизмов, активность РА может быть связана с нарушением синтеза и продукции стероидных гормонов. Однако оценка функции надпочечников не является рутинной в реальной клинической практике. Согласно современным регистрам, недостаточность функции надпочечников имеет широкую распространенность среди пациентов с РА, достигая, по разным данным, от 22,7 до 48%, в зависимости от используемых диагностических критериев и характеристик включенных в исследование пациентов [2].

Наиболее частой причиной надпочечниковой недостаточности (НН) у пациентов с РА служит длительное (более 3 мес.) применение системных глюкокортикоидов (ГК) [2]. Несмотря на то что в современных клинических рекомендациях одним из ключевых положений по лечению пациентов с РА при назначении системных ГК в качестве bridge-терапии является минимизация дозы и продолжительности их использования, в общемировой реальной клинической практике и в Российской Федерации в частности длительность применения ГК нередко может достигать многих месяцев и даже лет. В связи с этим проблема НН у пациентов с РА представляется весьма актуальной не только для ревматологии, но и для внутренней медицины в целом, диктуя необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациентов.

Помимо рисков НН, длительный прием ГК сопряжен с развитием ряда нежелательных состояний, таких как гипергликемия, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, инфекционные осложнения, патология желудочно-кишечного тракта и др. Согласно результатам одного из метаанализов, у 32,3% лиц, получающих лечение ГК, развилась гипергликемия, у 18,6% – сахарный диабет [3]. В когортном анализе, включившем 87 794 пациента, терапия ГК увеличивала риск сердечно-сосудистых заболеваний даже при использовании доз этих препаратов менее 5 мг/сут. [4]. Кроме этого, на фоне такой терапии было установлено значительное увеличение риска фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и аневризмы брюшного отдела аорты [4].

Поскольку стероидные гормоны присутствуют в организме в очень низких концентрациях, для их идентификации необходимы высокочувствительные методы исследования. При этом различные стероиды имеют схожую структуру, что затрудняет их оценку и дифференциацию.

Традиционно для определения НН использовались стимуляционные тесты: с инсулином, с синтетическими аналогами адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортиколиберина. Тест с синтетическим аналогом АКТГ наиболее часто применяется в мире, однако в нашей стране его применение ограничено [5]. Инсулинотолерантный тест считается «золотым стандартом» диагностики вторичной НН, тем не менее и его использование ограничено необходимостью госпитализации пациента, сложностью выполнения и наличием широкого спектра противопоказаний, к которым в первую очередь относятся сердечно-сосудистые заболевания. Более того, за 24 ч до теста требуется прекращение приема пероральных ГК, что может неблагоприятно сказываться на пациентах, длительно их принимающих [5, 6].

Изолированная оценка уровня кортизола в утренние часы представляется недостаточной для диагностики НН, так как секреция этого гормона зависит от циркадного ритма с внутрииндивидуальной вариабельностью. Отметим также, что на точность измерения концентрации кортизола могут влиять сопутствующие факторы, в том числе проводимая медикаментозная терапия, а выбор аналитического метода может существенно сказываться на интерпретации результатов [7].

На современном этапе для определения спектра стероидных гормонов применяют такие методы, как иммунохемилюминесцентный анализ, капиллярный электрофорез, газовая хроматография-масс-спектрометрия, а также высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

ВЭЖХ представляет собой метод колоночной хроматографии, в котором подвижной фазой служит жидкость, движущаяся через хроматографическую колонку, заполненную неподвижной фазой (сорбентом). ВЭЖХ обеспечивает одновременное разделение и количественное определение стероидных гормонов в низких концентрациях, минимизируя их перекрестные реакции с метаболитами и сходными по структуре соединениями; это дает возможность оценить стероидный профиль у пациентов с РА, длительно получающих системные ГК [8].

Цель исследования – определить динамику спектра стероидных гормонов надпочечников у пациентов с РА, длительно принимающих системные ГК и установить наиболее информативные из них для диагностики НН.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базах СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25 им. В.А. Насоновой» и научно-исследовательской лаборатории хроматографии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им...

Мазуров В.И., Морозова К.П., Стрельникова Е.Г., Мельников Е.С.