Особенности назначения ингибиторов протонной помпы у коморбидных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: фармакокинетические основания для выбора

Аннотация. Коморбидность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – частая клиническая ситуация, осложняющая выбор терапии. Пациенты с ССЗ нередко длительно получают антиагреганты (в частности, клопидогрел), что повышает риск желудочно-кишечных осложнений и требует назначения ингибиторов протонной помпы. Ряд препаратов этого класса ингибирует изофермент CYP2C19, участвующий в биоактивации клопидогрела, что потенциально снижает его антитромбоцитарную активность и увеличивает риск кардиоваскулярных событий. Однако это взаимодействие не является классовым эффектом. В обзоре проанализированы фармакокинетические особенности рабепразола, метаболизм которого минимально зависит от CYP2C19. Представлены результаты клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, свидетельствующие, что рабепразол не оказывает клинически значимого влияния на антиагрегантный ответ клопидогрела и не увеличивает риск сердечно-сосудистых событий.

ВВЕДЕНИЕ

Признанная общемировой проблемой здравоохранения, коморбидность стремительно набирает обороты во всех возрастных группах. Этому способствует целый ряд современных трендов: социально-экономический прогресс, модификация образа жизни, совершенствование диагностических методов и неуклонное старение человечества [1].

Коморбидность – одна из ключевых характеристик современного пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ): артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий часто сочетаются с хронической патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возрастными изменениями печени и почек, метаболическими нарушениями [2].

Ведение пациентов с коморбидными заболеваниями обычно сложнее, чем пациентов только с одним заболеванием: оно требует индивидуального подхода и, как правило, продолжается длительное время, что приводит к значительно более высоким медицинским затратам [3]. Коморбидные пациенты с ССЗ нередко применяют длительную антиагрегантную терапию, на фоне которой возрастает риск эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из верхних отделов ЖКТ, что определяет широкое использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) для лечения и профилактики кислотозависимых осложнений [4, 5].

ИПП в настоящее время служат основой лечения кислотозависимых заболеваний, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ). В клинической практике нередко встречается сочетание ГЭРБ и ССЗ, что существенно усложняет как дифференциальную диагностику, так и выбор фармакотерапии. При дифференциации болевого синдрома в грудной клетке необходимо принимать во внимание возможное наличие ГЭРБ у пациента, особенно в случае вазоспастической стенокардии. Так, у 20% больных с вазоспастической стенокардией в анамнезе была диагностирована ГЭРБ [6]. Согласно данным тайваньского популяционного когортного исследования, риск развития ИБС у пациентов с ГЭРБ повышен в 1,49 раза [7]. Особую сложность представляет ведение пациентов с сочетанием ГЭРБ и ССЗ, получающих двойную антитромбоцитарную терапию – клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

Высокая распространенность ГЭРБ, наряду со старением населения, актуализирует проблему назначения медикаментозной терапии коморбидным пациентам, включая выбор эффективного ИПП, обладающего стабильной и длительной кислотосупрессией, метаболической нейтральностью и низким риском межлекарственного взаимодействия [8]. Хотя все ИПП являются весьма эффективными средствами, антисекреторное действие различных препаратов этого класса может отличаться, особенно при наличии у пациентов сочетанной патологии [9]. В течение ряда лет обсуждается потенциальное неблагоприятное взаимодействие между ИПП и клопидогрелом. Клопидогрел представляет собой пролекарство, требующее биоактивации через цитохром Р450, преимущественно с участием изофермента CYP2C19. Ингибирование этого фермента некоторыми ИПП может приводить к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и, как следствие, к ослаблению его антитромбоцитарного эффекта [10]. Однако это взаимодействие не является классовым эффектом: разные ИПП обладают неодинаковой способностью ингибировать CYP2C19, что открывает возможности для рационального выбора препарата в указанной ситуации.

Рабепразол выделяется среди ИПП своим уникальным метаболическим профилем: он лишь в незначительной степени зависит от CYP2C19, а его основной путь инактивации – неферментативное восстановление с образованием тиоэфира. Это свойство делает рабепразол наиболее безопасным ИПП с точки зрения взаимодействия с клопидогрелом [11].

Цель настоящего обзора – на основе анализа особенностей метаболизма рабепразола в системе цитохрома Р450 обосновать его клинические преимущества при лечении коморбидных пациентов с ССЗ и ГЭРБ. Для этого нами был проведен обзор научной литературы, посвященной фармакокинетическим особенностям рабепразола и его применению у коморбидных пациентов с ССЗ, в том числе получающих терапию клопидогрелом. Поисковая стратегия включала анализ публикаций в базах данных PubMed, eLIBRARY, CyberLeninka и отечественных профильных журналах (по специальностям «гастроэнтерология», «кардиология», «общая терапия») без ограничения по году издания, но с приоритетом для работ последних 10–15 лет. В поиск включались оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, клинические рекомендации и экспертные позиции по следующим аспектам:

• метаболизм ИПП с участием системы цитохрома P450, в частности CYP2C19;
• фармакогенетика CYP2C19 и ее влияние на клиническую эффективность и безопасность ИПП;
• фармакокинетика и клиническое применение рабепразола;
• лекарственные взаимодействия ИПП и клопидогрела, их клиническая значимость.

Отбор источников осуществлялся с учетом их клинической значимости для амбулаторно-поликлинической практики и ведения коморбидных пациентов. Статистическая обработка данных не выполнялась, так как целью работы служил качестве...

О.М. Драпкина, С.А. Бернс