От базисной терапии к генно-инженерным биологическим препаратам: прогнозирование ответа в когорте пациентов с ревматоидным артритом, не соответствующих критериям D2TRA

Аннотация. Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное заболевание, при котором у части пациентов базисная терапия, прежде всего с применением метотрексата, оказывается неэффективной или плохо переносимой, что требует назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). При этом характеристики пациентов, получающих ГИБП или таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП) без соответствия критериям труднолечимого РА (difficult-to-treat RA, D2TRA), остаются недостаточно изученными.
Цель – сравнить характеристики пациентов с РА на базисной терапии и пациентов, переведенных на ГИБП/тсБПВП без критериев D2TRA, а также определить предикторы перехода на ГИБП/тсБПВП.
Материалы и методы. В исследование были включены 198 пациентов с РА: группа базисной терапии (n = 99) и группа «ГИБП/тсБПВП, не D2TRA» (n = 99). У участников оценивались демографические, клинические, лабораторные, инструментальные и психометрические параметры. Для выявления изучаемых предикторов использовались логистическая регрессия и ансамблевые модели (RandomForest, XGBoost). Анализ длительности удержания линий терапии выполнялся с применением кривых Каплана – Майера и регрессионной модели Кокса.
Результаты. Пациенты, получающие ГИБП/тсБПВП, имели более длительное течение РА, более выраженное структурное поражение суставов, худший функциональный статус и признаки системного сосудистого вовлечения. Логистическая модель показала высокую прогностическую способность (AUC = 0,909). Ключевыми предикторами перехода на ГИБП/тсБПВП оказались 3-я группа инвалидности, повышение лейкоцитов в моче, увеличение индекса CAVI, увеличенный конечно-диастолический размер левого желудочка, снижение ударного объема сердца, более низкие значения ананкастии по шкале PID-5-BF, а также низкий процент B1-глобулинов. Различий в длительности удержания терапии между линиями и классами ГИБП обнаружено не было (p >0,3). Нежелательные явления на предыдущей линии терапии не ассоциировались с их развитием в дальнейшем.
Заключение. Пациенты без критериев D2TRA, переводимые на ГИБП/тсБПВП, представляют гетерогенную группу больных с более тяжелым и системным течением РА. Выявленные предикторы перехода на терапию ГИБП/тсБПВП могут быть использованы для ранней идентификации пациентов с высоким риском неэффективности базисной терапии и оптимизации стратегии лечения.

Введение

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся симметричным воспалением периферических суставов, прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани, а также развитием системных проявлений [1]. Клиническая картина заболевания включает утреннюю скованность, артралгии, ограничение подвижности суставов и общевоспалительные симптомы, такие как субфебрилитет, утомляемость и снижение массы тела. Помимо суставного синдрома, РА часто сопровождается поражением различных органов и систем, в том числе глаз (эписклерит), легких (плевральный выпот, интерстициальная болезнь) и сердечно-сосудистой системы. Последнее обстоятельство имеет особое значение, поскольку ассоциировано со снижением продолжительности жизни на 3–12 лет и двукратным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Патогенез РА обусловлен сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов, приводящим к утрате иммунологической толерантности. Ведущую роль в его развитии играют аутоантитела, прежде всего антитела к цитруллинированным белкам (АЦЦП) и ревматоидный фактор, а также дисбаланс иммунных клеточных популяций, включая Th1- и Th17-лимфоциты и регуляторные Т-клетки. Активация В-клеток, макрофагов и фибробластоподобных синовио­цитов формирует хроническое воспалительное микроокружение в синовиальной оболочке. Ключевые медиаторы воспаления при РА – фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин 6 (ИЛ-6), а также сигнальные пути JAK-STAT [3]. К факторам риска развития заболевания относятся как немодифицируемые, так и модифицируемые компоненты. Генетическая предрасположенность связана, в частности, с аллелями HLA-DRB1 («общий эпитоп») и полиморфизмами генов PTPN22 и IL23R [4]. Женский пол ассоциирован с повышенным риском РА, тогда как длительное грудное вскармливание, многоплодие и применение оральных контрацептивов могут оказывать протективное действие. К числу модифицируемых факторов риска РА относятся курение, ожирение и «воспалительная диета»; напротив, высокое потребление омега-3 жирных кислот связано со снижением вероятности возникновения болезни. Дополнительное значение для развития РА имеют хронические заболевания легких, пародонтит, инфекционные процессы, а также психосоциальные факторы, включая стресс и психические расстройства [5].

Мировая распространенность РА оценивается в 0,39–0,54% [6], число больных всех возрастов – примерно в 17,9 млн [7]. По состоянию на 2021 г. глобальный уровень заболеваемости РА был равен 13,48 на 100 000 населения, однако уровень связанной с ним смертности снизился с 0,09% в 1990 г. до 0,06% [8]. В 2024 г. в России было зарегистрировано 344 420 больных РА, а усредненный показатель заболеваемости за 2015–2023 гг. составил 22,50 ± 0,37 на 100 000 населения. При этом большинство случаев заболевания (94,6%) выявляется при обращении за медицинской помощью, а не в рамках профилактических осмотров, что подчеркивает актуальность совершенствования ранней диагностики РА и диспансерного наблюдения [9].

По данным Росстата от 2023 г., всего в России насчитывается 725,5 тыс. инвалидов, при этом болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (куда включен РА) имеют 51,3 тыс. человек (4,4 на 10 000 населения). В структуре инвалидности эта группа заболеваний занимала третье место в 2015 и 2020–2023 гг. [10].

По данным национального опроса США (2018–2020), ежегодные затраты на медицинскую помощь пациентам с РА на 3383 долл. превышают расходы на лиц без РА, причем 68% этой разницы приходится на рецептурные препараты. Физический компонент здоровья (SF‑12) у пациентов с РА в среднем на 4,8 балла ниже, а потребность в помощи при повседневных действиях возникает вдвое чаще, чем в общей популяции [11]. РА создает значительное экономическое бремя для домохозяйств, систем здравоохранения и общества в странах с низким и средним уровнем дохода. Среднегодовые прямые затраты на одного пациента варьируют от 523 до 2838 долл. США, а непрямые затраты (связанные с потерей производительности) – от 82 до 463. Среднегодовые затраты на амбулаторное лечение составляют 518 (95% доверительный интервал (ДИ): 3–1032), на стационарное – 544 (95% ДИ: 500–588), а общие медицинские расходы достигают 3380 (95% ДИ: 3138–3622) долл. США на пациента в год. В структуре общих затрат прямые медицинские расходы преобладают, составляя до 90% от общей суммы [12].

До 1990-х гг. терапия РА ограничивалась применением метотрексата, глюкокортикостероидов (ГКС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Ключевыми драйверами прогресса терапии стали углубление понимания патогенеза заболевания и внедрение стратегии «лечение до достижения цели» (treat-to-target, T2T). Первым генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП) стал ингибитор ФНО-α инфликсимаб (конец 1990-х гг.), в последующем появились другие классы ГИБП, а в 2012 г. первый ингибитор JAK – таргетный синтетический базисный противовоспалительный препарат (тсБПВП) тофацитиниб [13]. Лечение РА...

А.И. Загребнева, Е.Н. Симонова, Ю.А. Гаврикова, В.В. Долгов, А.А. Буянова, О.Д. Духанина, Е.Л. Исакуля, Р.Р. Самигуллина, В.И. Мазуров