Терапия №5 / 2026
Плейотропные эффекты гимекромона в терапии хронических заболеваний печени и билиарного тракта
1) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Кемерово, Российская Федерация;
2) ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь, Российская Федерация;
3) ООО «ГАСТРОЦЕНТР» г. Пермь, Российская Федерация;
4) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация;
5) Центр био- и медицинских технологий, Сколковский институт науки и технологий (Сколтех), г. Москва, Российская Федерация
ВВЕДЕНИЕ
Фиброз печени, характеризующийся активацией стеллатных клеток (HSC) и прогрессирующим отложением белков внеклеточного матрикса (ВКМ), является частым конечным результатом хронического повреждения гепатоцитов [1]. При отсутствии своевременного контроля над этим процессом фиброзной трансформации происходит прогрессирующее нарушение физиологической архитектуры печени, что приводит к развитию мостовидного фиброза и цирроза печени [2]. Из-за бессимптомного течения прогрессирование фиброза печени до цирроза часто не замечается пациентами, что чревато в последующем формированием гепатоцеллюлярной недостаточности и повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Фиброз и цирроз печени являются первопричинами смертности при большинстве хронических заболеваний печени во всем мире [3]. Поэтому их лечение и достижение обратимости патологического процесса – важнейшие задачи для врачей.
Этиология фиброза печени разнообразна и включает метаболические, инфекционные, аутоиммунные, токсические и генетические состояния. Во всем мире и в России ведущими его причинами выступают чрезмерное употребление алкоголя, хронический вирусный гепатит, особенно вызванный вирусами гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV), а также метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), которая в настоящее время признана наиболее распространенным заболеванием печени в мире [4]. Повреждения печени, связанные с употреблением алкоголя, включают окислительный стресс и нарушение липидного обмена [5], тогда как вирусный гепатит способствует фиброзу посредством иммуноопосредованных механизмов, а коинфекции (например, HBV/HDV или HCV) ускоряют прогрессирование цирроза и ГЦК [6, 7].
MАЖБП охватывает спектр состояний от простого стеатоза до метаболически ассоциированного стеатогепатита (МАСГ), при этом прогрессирование фиброза зависит от индивидуальных реакций синтеза гиалуроновой кислоты [8]. К менее распространенным, но клинически значимым факторам формирования и прогрессирования фиброза относят наследственные метаболические расстройства, такие как болезнь Вильсона и гемохроматоз [9, 10], а также аутоиммунные заболевания печени, включая аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [11]. Степень фиброза печени является критически важным прогностическим фактором и предиктором смертности при хронических заболеваниях печени, внося значительный вклад в глобальное бремя болезней, затраты на здравоохранение и растущую частоту осложнений, связанных с циррозом печени [12]. Учитывая значительное глобальное бремя фиброза печени и ограничения существующих методов его лечения, существует веская причина для поиска и/или разработки инновационных антифибротических стратегий, направленных как на этиологию заболевания, так и на фиброгенные патогенетические механизмы.
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
Восприимчивости пациента к развитию фиброза и прогрессированию этого процесса способствуют несколько генетических факторов [13]. К числу наиболее влиятельных среди них относится наличием гена, содержащего домен пататиноподобной фосфолипазы 3 (PNPLA3), который расположен на 22-й хромосоме: его устойчивая активация приводит к избыточной продукции ВКМ и фиброзному ремоделированию печени [14]. Другой ключевой ген – член суперсемейства трансмембранных белков 6 (TM6SF2) на 19-й хромосоме, который регулирует метаболизм липидов в печени. Его экспрессия вызывает внутриклеточное накопление липидов, печеночный стеатоз и повышенную восприимчивость к липотоксичности, окислительный стресс и воспаление, что активирует фиброгенез [15]. Этот вариант также может располагать к формированию профибротического микроокружения печени, облегчая прогрессирование от хронического заболевания печени до ГЦК [16].
Эпигенетические механизмы модулируют экспрессию генов, не изменяя последовательность ДНК, и играют центральную роль в развитии и прогрессировании фиброза печени [17]. Изменение метилирования ДНК, часто наблюдающееся в фиброзной ткани печени, ослабляет защитные пути, регулирующие воспаление и разрешение фиброза [18, 19]. Несколько эпигенетических регуляторов влияют на трансдифференцировку ГЦК и фиброз. Ген EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2), входящий в состав репрессивного комплекса Polycomb, способствует метилированию гистонов и подавлению генов, усиливая прогрессирование фиброза [20]. Некодирующие РНК также играют ключевую роль. МикроРНК (miR-21, miR-29, miR-122, miR-200a) регулируют активацию HSC, отложение внеклеточного матрикса и переход от фиброза к ГЦК [21].
Звездчатые клетки печени служат основными медиаторами в формировании и прогрессировании фиброза печени, выступая в качестве основного источника компонентов внеклеточного матрикса при хронических повреждениях печени, вызванных триггерами активации HSC, которые можно разделить на клеточные, растворимые, метаболические, окислительные и механические стимулы. На фоне этого процесса звездчатые клетки трансфо...
