Полиморфизм BsmI гена рецептора витамина D при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа

Аннотация. Генетические вариации, связанные с осью «витамин D – рецептор витамина D (VDR)», могут играть роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), однако влияние полиморфизмов гена VDR на патологию печени изучено недостаточно.
Цель – изучить взаимосвязь полиморфизма BsmI гена VDR с проявлениями НАЖБП у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
Материал и методы. В исследование были включены 167 пациентов с СД2 и 101 практически здоровый человек (контрольная группа). НАЖБП была выявлена у 76,0% больных СД2. Выраженный стеатоз печени наблюдался в 30,7%, фиброз F3–4 – в 14,2% случаях НАЖБП. Содержание витамина D в крови участников оценивали с использованием иммуноферментного анализа, однонуклеотидный полиморфизм BsmI (rs1544410, А>G) гена VDR изучали методом ПЦР-анализа.
Результаты. Полиморфизм BsmI гена VDR не был связан с развитием НАЖБП у больных СД2. Генотип АА и аллель А полиморфизма BsmI ассоциировались с повышенным риском цитолитического синдрома и фиброза печени F3–4 при наличии НАЖБП. Риск ожирения, абдоминального ожирения и метаболического синдрома снижался у пациентов с НАЖБП, имевших генотип GG и аллель G. Полиморфизм BsmI гена VDR не был связан с характеристиками СД2, наличием дислипидемии, артериальной гипертензии и тяжестью стеатоза при НАЖБП.
Заключение. Полиморфизм BsmI гена VDR ассоциирован с ожирением, абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом, наличием цитолитического синдрома и фиброза печени F3–4 у больных с НАЖБП, развившейся на фоне СД2.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – наиболее распространенное хроническое заболевание печени, включающее широкий спектр патологий от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита и цирроза [1, 2]. С НАЖБП связаны увеличенный риск кардиоваскулярной патологии, сахарного диабета 2-го типа (СД2), гепатоцеллюлярной карциномы и смертности [2–4]. С другой стороны, сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия являются факторами риска НАЖБП, частота которой у соответствующих больных превышает 60–75% [3].

Патогенез НАЖБП носит мультифакторный характер: ее формирование и прогрессирование определяют инсулинорезистентность, липотоксичность, нарушения нутритивного статуса и образа жизни, генетическая вариабельность [4].

Витамин D влияет на развитие НАЖБП, регулируя экспрессию генов, участвующих в глюкозо-инсулиновом гомеостазе, обмене липидов, процессах аутофагии и воспаления, модуляции микробиоты кишечника [4, 5]. Дефицит витамина D ассоциирован с НАЖБП, что подтверждается более низкими его уровнями в крови у пациентов с этой болезнью [6–8], особенно при прогрессирующем течении метаболической патологии печени [9, 10]. Однако отсутствие корреляции тяжести заболевания с сывороточным содержанием 25(ОН D) [11, 12], а также неспособность препаратов витамина D нивелировать стеатоз или улучшать метаболические/сердечно-сосудистые показатели [13, 14] свидетельствуют о неоднозначной связи между витамином D и НАЖБП.

Реализация биологических функций витамина D осуществляется в комплексе с его рецептором (VDR). VDR относится к суперсемейству ядерных рецепторов и функционирует как лиганд-зависимый фактор транскрипции, модулируя экспрессию генов генов-мишеней после связывания с чувствительными к витамину D элементами, локализованными в промоторных областях. Эти гены-мишени опосредуют процессы, лежащие в основе НАЖБП, включая метаболизм липидов и глюкозы, гомеостаз желчных кислот, клеточную пролиферацию и дифференцировку, апоптоз, окислительный стресс, иммунный ответ и фиброгенез печени [4, 15, 16].

Для гена VDR характерен полиморфизм – существование различных аллельных вариантов, влияющих на регуляцию гена, экспрессию и функцию рецептора [4]. Наиболее распространенными полиморфизмами являются FokI (rs2228570), BsmI (rs1544410), TaqI (rs731236) и ApaI (rs7975232). Полиморфизм FokI приводит к укорочению белка VDR и увеличению трансактивационной способности, а варианты BsmI, ApaI и TaqI не изменяют аминокислотную последовательность белка, но влияют на экспрессию гена и стабильность мРНК [16, 17].

Информация о связи полиморфизмов гена VDR с НАЖБП носит противоречивый характер. Так, ассоциация полиморфизмов rs2228570, rs11168287, rs10783219, rs4334089, rs4752 с НАЖБП [18] подтверждается не всеми авторами [19]. Полиморфизм rs2228570 гена VDR [20], в отличие от rs79754353 [21], был связан со стеатозом, а полиморфизмы rs2228570, rs1544410 и rs4334089 (но не rs2228750, rs7975232, rs731236) влияли при НАЖБП на воспаление, фиброз [18, 22] и активность печеночных ферментов [23]. Кроме того, генетическая гетерогенность VDR может быть ответственна за вариабельность циркулирующих уровней витамина D [24]. По-видимому, генетические вариации, связанные с осью витамин D/VDR, могут отражаться на течении НАЖБП, что объясняет ее отсутствие у ряда больных даже при наличии метаболического синдрома.

Цель исследования – изучение взаимосвязи полиморфизма BsmI гена VDR с проявлениями НАЖБП у пациентов с СД2.

Материал и методы

В исследование были включены 167 больных СД2: 135 женщин и 32 мужчины в возрасте от 33 до 69 (62 [57; 65]) лет.

Критерии включения: диагноз СД2, возраст 18 лет и старше, подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст младше 18 лет, другие формы диабета, отличная от НАЖБП этиология патологии печени, злоупотребление алкоголем, соматические заболевания в стадии декомпенсации, психические заболевания, злокачественные новообразования, беременность и лактация, отказ от участия в исследовании.

Группу контроля сформировал 101 практически здоровый человек: 78 женщин и 23 мужчины в возрасте от 25 до 52 (39 [32; 46] лет.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Медианный показатель длительности СД2 у них составил 6 [3; 10] лет. Большинство больных (85,6%) принимали только пероральные сахароснижающие препараты. Целевые уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) были достигнуты в 43,7 и 51,5% случаях соответственно. Ожирение выявлено у 58,1%, абдоминальное ожирение – у 88,6%, дислипидемия – у 82,0%, артериальная гипертензия – у 70,7%, метаболический синдром – у 82,6%, хроническая болезнь почек – у 27,5% пациентов.

Всех включенных в исследование больных обследовали в соответствии с клиническими рекомендациями. Учитывались продолжительность и состояние ...

А.В. Ягода, Е.О. Демурчева, П.В. Корой, Т.Р. Дудов