Синдром фон Гиппеля – Линдау: клинический случай как напоминание о необходимости поиска феохромоцитомы у пациентов с артериальной гипертензией

Аннотация. Синдром фон Гиппеля – Линдау (VHL) – редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное мутацией гена-супрессора опухолей VHL и сопровождающееся развитием множественных опухолей в различных органах и системах. В статье представлен клинический случай пациента, 49 лет, с верифицированной патогенной мутацией гена VHL, у которого артериальная гипертензия кризового течения с классической вегетативной триадой (головная боль, сердцебиение, профузная потливость) стали первыми клиническими проявлениями, потребовавшими углубленного диагностического поиска. При его обследовании были выявлены сочетание феохромоцитом обоих надпочечников, цереброретинальный гемангиоматоз, а также нейроэндокринная опухоль тела поджелудочной железы, что позволило заподозрить и впоследствии молекулярно-генетически подтвердить синдром VHL. Данное наблюдение подчеркивает важность целенаправленного скрининга катехоламин-продуцирующих опухолей у пациентов молодого и среднего возраста с необъяснимой гипертензией, персонализированного мультидисциплинарного подхода и каскадного генетического консультирования родственников первой линии.

Актуальность

Синдром фон Гиппеля – Линдау (VHL) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией гена-супрессора опухолей VHL (3p25-26). Частота встречаемости синдрома составляет приблизительно 1 на 36 000 новорожденных, при этом пенетрантность достигает 90% к 65 годам жизни, а около 20% случаев возникают de novo без отягощенного семейного анамнеза. Дефект белка pVHL нарушает протеасомную деградацию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1α и HIF-2α), что ведет к гиперпродукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и эритропоэтина (ЭПО). Это формирует проангиогенную среду, способствующую развитию гемангиобластом в центральной нервной системе (ЦНС), светлоклеточного почечно-клеточного рака и феохромоцитом. Выделяют два типа генотип-фенотипических корреляций при VHL: тип 1 (делеции) ассоциирован раком почки, тип 2 (миссенс-мутации) – с высоким риском феохромоцитом. Большинство клинических проявлений VHL манифестирует в возрасте 20–30 лет, однако выраженная вариабельность экспрессивности, как межсемейная, так и внутрисемейная, остается одной из ключевых причин его поздней диагностики и требует систематического скрининга с раннего возраста [1, 2].

Феохромоцитомы и параганглиомы выявляются у 0,1–0,6% пациентов с артериальной гипертензией (АГ), достигая 4% при ее резистентных формах. Основную угрозу представляют катехоламиновые кризы и сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, аритмии), являющиеся ведущими причинами смерти. Несмотря на риски, скрининг катехоламин-продуцирующих опухолей в рутинной практике часто ограничивается случаями инциденталом надпочечников, игнорируя группы риска с ранней АГ [3, 4]

При синдроме VHL феохромоцитомы имеют специфический норадренергический фенотип из-за отсутствия фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT). В отличие от адренергических опухолей, характерных для множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН-2), они секретируют норадреналин непрерывно. Это обеспечивает формирование стойкой гипертензии без классических кризов и симптомов, что часто определяет «тихое» течение и позднюю диагностику VHL [5, 6].

Клинические проявления феохромоцитомы настолько разнообразны, что могут напоминать паническое расстройство, тиреотоксикоз, кардиомиопатию, сепсис и даже «острый живот». Классическая триада симптомов (головная боль, потливость, тахикардия) встречается лишь у части пациентов, тогда как от 15 до 40% больных с фео­хромоцитомой/параганглиомой имеют нормальные показатели артериального давления (АД) или остаются малосимптомными, особенно при наследственных формах заболевания, выявляемых в ходе скрининга. Средняя задержка диагностики VHL составляет три года. Низкая частота скрининга (лишь 2–3% при резистентной гипертензии) связана с недостаточной осведомленностью врачей о красных флагах заболевания: лабильности АД, ортостатической гипотензии и парадоксальных реакциях на прием β-блокаторов, трудностями интерпретации пограничных значений метанефринов и отсутствием стандартизированных протоколов скрининга в рутинной практике [7, 8].

Нераспознанная опухоль повышает риск интраоперационной летальности до 30–45% из-за гемодинамической нестабильности. Своевременное определение метанефринов плазмы или мочи (чувствительность 96–100%) позволяет радикально снизить риск интраоперационных гемодинамических осложнений и летальности за счет ранней диагностики феохромоцитомы и адекватной предоперационной подготовки.

Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2025 г., пациентам с синдромом VHL показан ежегодный контроль метанефринов начиная с 5-летнего возраста, а также проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости каждые 2–3 года с 15 лет, что обеспечивает раннее выявление опухолей и профилактику катехоламиновых кризов [9, 10].

Описание клинического случая

Пациент М., 49 лет, был госпитализирован в эндокринологическое отделение в связи с рецидивирующими эпизодами кризового повышения АД до 220/110 мм рт. ст., сопровождающимися интенсивной головной болью, выраженным сердцебиением, профузной потливостью, чувством внутренней тревоги и дрожью. Приступы возникали спонтанно, длительностью от нескольких минут до 1 ч, купировались самостоятельно. В межприступный период сохранялось повышенное АД в пределах 150–160/80–90 мм рт. ст.

Из анамнеза известно, что первые эпизоды повышения АД появились около 15 лет назад. По месту жительства пациент получал антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция), однако контроль АД оставался неудовлетворительным. За последние 2 года зафиксировано прогрессирование частоты и тяжести гипертонических кризов, что стало поводом для углубленного обследования. Семейный анамнез отягощен: синдром VHL, вероятно, был у отца (умер в возрасте 47 лет от кровоизлияния в мозг, страдал АГ) и у тети по линии отца (умерла в 60 лет от онкологичес...

Р.М. Габибуллаев, А.А. Удагова, П.С. Ахмедова, Л.В. Савельева, С.А. Ибрагимова