Уровень витамина D и полиморфизмы гена VDR у молодых мужчин и женщин: пилотное исследование

Обоснование: Ген VDR локализуется на 12-й хромосоме, имеет 11 экзонов и приблизительно 75 килобайт генома ДНК. Это ген, кодирующий рецептор витамина D. Рецептор располагается в ядре клетки и связывается с активной формой витамина D – 1,25-дигидроксивитамина D. Связывание витамина D с рецептором вызывает реализацию функций витамина D, а именно, регуляцию фосфорно-кальциевого обмена, модуляцию иммунного ответа, влияние на противоопухолевую активность, работу сердечно-сосудистой системы и другие эффекты. Ген VDR имеет вариации последовательности – однонуклеотидные полиморфизмы, или «снипы» – SNP. Полиморфизмы или SNP гена VDR не кодируют заболевание, а влияют на функцию рецептора. Наиболее изучены полиморфизмы FokI, Bsml, ApaI, TaqI. Предполагается, что полиморфизмы участка FokI могут играть роль в усвоении колекальциферола. 
Цель исследования: установление возможной связи между развитием дефицита витамина D и однонуклеотидными полиморфизмами гена VDR у молодых мужчин и женщин, а также эффективностью лечения D-дефицита колекальциферолом. 
Материалы и методы: Выполнено лабораторное обследование 91 мужчин и женщин с определением в цельной крови однонуклеотидных полиморфизмов гена VDR: rs1544410 (BsmI, A>G) и rs10735810 (FokI, A>G) с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также исходного содержания 25-OH витамина D в сыворотке крови методом иммунохроматографического анализа с последующим анализом динамики уровня 25-OH витамина D у участников на фоне лечения препаратами колекальциферола. 
Результаты: Наличие мутации в полиморфизме Bsml в виде аллельного варианта АА выявлено как у лиц с недостаточностью/дефицитом 25-ОН витамина D (<30 нг/мл) – 16,33%, так и у лиц с нормальным уровнем 25-ОН витамина D (≥30 нг/мл) – 19,05%. В SNP FokI мутация – генотип GG, имела место в 32,65% случаев у лиц с уровнем 25-ОН витамина D ниже нормы и в 23,81% – у обследованных с нормальным содержанием 25-ОН витамина D. Восстановление уровня 25-ОН витамина D происходило независимо от генотипов по полиморфизмам FokI и BsmI гена VDR. Недостижение уровня 25-ОН витамина D ≥30 нг/мл не было связано с генотипом АА в SNP BmsI гена VDR. Однако у лиц, не достигших целевых значений 25-ОН витамина D, генотип GG встретился более чем у половины обследуемых – в 54,55% случаев, что может указывать на сниженную эффективность стандартных доз колекальциферола у носителей данного генотипа. По данным статистического анализа была получена значимая ассоциация в отношении полиморфизма FokI: сверхдоминантная модель наследования гетерозиготного генотипа AG связана с 2,45-кратным увеличением риска дефицита витамина D по сравнению с гомозиготными формами (р=0,036). 
Заключение: По результатам анализа ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов VDR установлена определенная взаимосвязь со статусом витамина D у молодых людей в возрасте от 18 до 35 лет. Была показана статистически значимая связь с уровнем витамина D полиморфизма FokI гена VDR. В сверхдоминантной модели наследования гетерозиготный генотип AG был связан с 2,45-кратным увеличением риска дефицита витамина D по сравнению с гомозиготными генотипами (ОШ=2,45; 95% ДИ: 1,05–5,76; P=0,036), что позволяет предположить влияние гетерозиготного статуса по полиморфизму FokI на метаболизм витамина D. Результаты требуют подтверждения на независимых выборках. 

Для цитирования: Овчаренко А.М., Ершова О.Б., Шубин Л.Б., Царева И.Н. Уровень витамина D и полиморфизмы гена VDR у молодых мужчин и женщин: пилотное исследование. Фарматека. 2026;33(2):71-81. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.2.71-81

Вклад авторов: Овчаренко А.М. – выполнение исследования, сбор и обработка материалов, написание научной работы, оформление научной работы. Ершова О.Б. – идея исследования, интеллектуальное руководство исследованием, коррекция и написание научной работы, оформление научной работы. Царева И.Н. – выполнение лабораторных генетических исследований. Шубин Л.Б. – проведение статистической обработки материала, оформление научной работы.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Проведение исследование одобрено Этическим Комитетом ФГБОУ ВО ЯМГУ МЗ России, выписка из протокола №64 от 13 октября 2023 г.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Обоснование

За последние два десятилетия были накоплены данные о влиянии витамина D не только на здоровье скелета, но и на функционирование различных органов и тканей, таких как костная система, почки, кишечник, поджелудочная железа, тромбоциты, клетки иммунной системы и др., благодаря экспрессии VDR [1]. Ген VDR – ген, кодирующий рецептор витамина D. Он локализуется на 12-й хромосоме, имеет 11 экзонов и приблизительно 75 килобайт генома ДНК. Рецептор располагается в ядре клетки и связывается с активной формой витамина D – 1,25-дигидроксивитамина D. Связывание витамина D с рецептором вызывает реализацию функций витамина D, а именно, регуляцию фосфорно-кальциевого обмена, модуляцию иммунного ответа, влияние на противоопухолевую активность, работу сердечно-сосудистой системы и другие эффекты. Современные исследования показывают, что экспрессия рецептора витамина D (VDR) является маркером риска развития мультифакторных нозологий [2].

Ген VDR имеет вариации последовательности – однонуклеотидные полиморфизмы, или «снипы» – SNP. Полиморфизмы, или SNP гена VDR, не кодируют заболевание, а влияют на функцию рецептора. К наиболее изученным полиморфизмам относятся: Apal (rs7975232), Bsml (rs1544410), Taql (rs731236) и FokI (rs10735810). Участки ApaI, TaqI и Bsml являются генетическими вариантами, которые увеличивают стабильность мРНК. Они расположены в 3’ нетранслируемом участке (3′ UTR). Полиморфизм FokI (rs2228570) – полиморфизм, расположенный в 5’-конце гена, вблизи области промотора [3]. Полиморфизм FokI (rs10735810) представляет собой замену A>G в кодирующей последовательности гена VDR. Минорный аллель G приводит к образованию укороченной изоформы белка VDR, состоящей из 424 аминокислот и обладающей более высокой транскрипционной активностью при взаимодействии с фактором транскрипции TFIIB, по сравнению с полноразмерной формой из 427 аминокислот, кодируемой мажорным аллелем A [4]. Это обусловлено заменой тимина на цитозин в первом из двух сайтов инициации трансляции [5, 6]. Активность укороченного белка по реализации эффектов 1,25(OH)2D выше, чем у длинного [6]. Считается, что полиморфизм FokI связан с предрасположенностью к хроническим заболеваниям, таким как сахарный диабет 2 типа, онкологическим и аутоиммунным заболеваниям, сердечно-сосудистым изменениям и метаболическим болезням костной ткани [5].

Так, в работе российских ученых Е.В. Ших и Н.М. Мило-товой [7] впервые было проведено изучение ассоциативной зависимости между значимым полиморфизмом Fok I в гене VDR и различиями в активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и состоянии фосфорно-кальциевого обмена при артериальной гипертензии. Было установлено, что у лиц с определенными генотипами полиморфного маркера гена VDR артериальная гипертензия развивается в более раннем возрасте и имеет бόльшую распространенность, при этом значения систолического и диастолического артериального давления выше по сравнению с другим генотипом. Также авторы отмечают, что дефицит витамина D является дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [7].

Предполагают, что реакция на прием витамина D значительно различается у разных людей, а одна из гипотез заключается в том, что генетические варианты VDR определяют реакцию на добавку витамина D. Полиморфизмы в гене VDR могут изменять активность VDR и, следовательно, объяснять различный ответ на прием добавок витамина D [5]. Систематический обзор и метаанализ, проведенный в 2022 г. [5], были посвящены анализу ответа на прием добавок витамина D в соответствии с полиморфизмами Bsml, TaqI, ApaI и FokI в гене VDR. Было получено, что полиморфизмы TaqI и FokI могут играть роль в модуляции ответа на прием витамина D, поскольку они определяли более выраженный эффект витамина D.

Полиморфизм Bsml расположен в интроне 8, рядом с областью 3’UTR, и образуется в результате замены нуклеотидов гуанин (G) на аденин (A). Этот полиморфизм влияет на стабильность матричной РНК (мРНК) гена VDR. Область 3’-UTR гена VDR участвует в регуляции экспрессии генов, отвечая за стабильность и уровень экспрессии мРНК. Полиморфизм Bsml вызывает развитие молчащей мутации, приводящей к повышенной стабильности мРНК гена VDR [1]. Вариант A полиморфизма Bsml (обозначаемый также «B» или Bsml-) связан с повышенной экспрессией гена и вызывает увеличение сывороточного уровня 1,25(OH)2D по сравнению с вариантом G («b» или Bsml+). Показано, что носители аллеля A обладают более высокой чувствительностью к высоким дозам колекальциферола [6].

Полиморфизмы гена VDR коррелируют с широким спектром заболеваний костно-мышечной системы, рассеянным склерозом, остеопорозом, витамин D-зависимым рахитом II типа, а также другими заболеваниями [8]. Изучение генетических детерминант витамина D может расширить знания о присущих ему признаках, уточнить необходимость скрининга на дефицит витамина D, разработать индивидуальные рекомендаций по его использованию [8]. В настоящее время не существует общепринятых алгоритмов по лечению дефицит...

Овчаренко А.М., Ершова О.Б., Шубин Л.Б., Царева И.Н.