Возможности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении системной склеродермии

Аннотация. Гетерогенность клинических проявлений системной склеродермии (ССД) с поражением соединительной ткани, скелетно-мышечной системы и внутренних органов определяет необходимость регулярного наблюдения пациентов, а также постоянной иммуносупрессивной терапии с применением генно-инженерных биологических препаратов. Однако такое лечение имеет побочные эффекты, а также не может в полной мере обеспечить контроль заболевания и снизить риски фатальных исходов, особенно при диффузной форме ССД. Эта категория пациентов зачастую нуждается в высокодозной иммуносупрессивной терапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ-АТГСК), которая позволяет достичь длительной безлекарственной ремиссии, регресса клинических проявлений, а также снизить риск смертности от поражения внутренних органов. В статье детально представлен обзор современных зарубежных гайдлайнов по включению пациентов на ВИСТ-АТГСК, а также необходимый объем обследования перед процедурой. Имеющиеся данные позволят в будущем разработать отечественные критерии отбора пациентов с ССД, а также дополнить клинические рекомендации для улучшения результатов лечения этой тяжелой аутоиммунной патологии.

ВВЕДЕНИЕ

Системная склеродермия (ССД) является редким аутоиммунным заболеванием (АИЗ), характеризующимся прогрессирующим фиброзом кожи и внутренних органов вследствие иммуноопосредованной эндотелиальной васкулопатии и продукцией аутоантител [1, 2].

Клинические симптомы ССД разнообразны и широко вариабельны. К наиболее частым ее проявлениям относятся феномен Рейно, ограниченный или диффузный кожный склероз, суставной синдром и гастроэзофагеальный рефлюкс. В зависимости от степени кожного фиброза различают две формы ССД: диффузную, которая быстро прогрессирует в течение первых 3–5 лет после постановки диагноза, поражая кожу, легкие, сердце, почки и другие органы, и лимитированную ССД, характеризующуюся более медленным течением [3].

Одно из наиболее тяжелых клинических проявлений ССД – поражение легких (интерстициальное заболевание легких), сердца (кардиомиопатия, перикардит и легочная артериальная гипертензия), почек (склеродермический почечный криз) и/или желудочно-кишечного тракта (стриктуры пищевода, хроническая псевдообструкция кишечника) [4]. Высокий уровень антинуклеарных антител, включающий антитела против топоизомеразы I (анти-Scl 70), чаще встречается при диффузном варианте течения ССД с легочным фиброзом, антитела против РНК-полимеразы III увеличивают риск почечного криза и поражения легких, а антицентромерные антитела чаще присутствуют при лимитированной ССД [5].

Смертность при ССД, особенно при диффузной форме, выше, чем при любом другом ревматическом заболевании [6]. По данным зарубежных публикаций, прогностически неблагоприятными факторами смертности при ССД выступают мужской пол, диффузная форма болезни, старший возраст начала заболевания, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), дигитальные язвы, высокий кожный счет по Роднану и изолированная легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) [7]. При тяжелом течении ССД с быстро прогрессирующим поражением кожи 5- и 10-летняя смертность может достигать 30 и 50% соответственно. Во многом это связано с выраженностью поражения внутренних органов [1, 6]. Известно, что ЛАГ и ИЗЛ остаются основной причиной смерти при ССД [1, 8].

В 2011 г. Европейская исследовательская группа по изучению системной склеродермии (European Scleroderma Trials and Research group, EUSTAR) разработала простой показатель SCOpE score (SCleroderma mOrtality p Eustar score) для 3-летнего прогнозирования смерти пациентов с ССД от всех причин [9]. Основные показатели данного индекса представлены в таблице 1.

Современные методы лечения ССД в первую очередь включают использование глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамид, микофенолата мофетил, метотрексат) для регулирования иммунного ответа [10]. Следует отметить, что эта терапия может в определенной мере контролировать болезнь и снижать структурные поражения ряда органов, однако достижение долгосрочной ремиссии остается сложной задачей. Более того, длительное проведение медикаментозного лечения сопровождается иммуносупрессией и развитием инфекционных осложнений. Биологические препараты, такие как блокаторы цитокинов [11] (например, блокатор интерлейкина 6) и анти-В-клеточная терапия [12] (ритуксимаб, дивозилимаб), а также антифибротические лекарственные средства (нинтеданиб) могут положительно влиять на течение ИЗЛ и ЛАГ. Вместе с тем и они не в полной мере обеспечивают достижение целевых показателей лечения ССД, а также позитивное влияние на общую выживаемость или выживаемость без прогрессирования при тяжелых формах диффузной ССД [13].

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ССД

Высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВИСТ-АТГСК) относится к потенциально эффективным методам лечения рефрактерных аутоиммунных заболеваний, включая ССД [14, 15]. В настоящее время применение этого метода при таких аутоиммунных заболеваниях, как рассеянный склероз, ССД, болезнь Крона, системная красная волчанка, сахарный диабет 1-го типа, значительно расширяется и является предметом обширных исследований [15, 16].

За 25 лет ВИСТ-АТГСК была проведена более 4000 пациентам с различными аутоиммунными заболеваниями во всем мире [17]. В реестре Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) зарегистрировано 3500 трансплантаций [16]. При этом ССД является вторым по частоте заболеванием после рассеянного ск...

Трофимова А.С., Мазуров В.И., Трофимов Е.А.