Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами гена – транспортера ABCB1 и ответом на терапию лозартаном у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией

Обоснование: Лозартан, являясь селективным блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1, подвергается транспорту через мембрану с участием P-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1, экспрессия которого отличается значительной индивидуальной генетической гетерогенностью. Полиморфные аллели C3435T и C1236T гена ABCB1 могут влиять на функциональную активность P-гликопротеина, что, в свою очередь, определяет фармакокинетику и терапевтическую эффективность лекарственных средств. 
Цель исследования: изучение ассоциации между распространенными полиморфизмами гена ABCB1 и эффективностью антигипертензивной терапии лозартаном в режиме монотерапии.
Материалы и методы: В исследование было включено 34 пациента, которым проводилось генотипирование по полиморфизмам гена ABCB1 с использованием метода полимеразной цепной реакции с последующим анализом продуктов с помощью электрофореза в агарозном геле (ПЦР-ПДРФ). Оценка эффективности антигипертензивной терапии осуществлялась путем сравнения исходных и конечных значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, измеренных до начала терапии и через 6 недель после ее инициации. Динамика артериального давления рассчитывалась в процентах от исходного уровня.
Результаты: У пациентов с генотипами C3435T (CT и TT) отмечено более выраженное снижение САД по сравнению с носителями генотипа СС («дикий» тип): 11,8%±9,7 мм рт. ст. и 6,7%±9,6 мм рт. ст. соответственно (р=0,03). В то же время для полиморфизма C1236T статистически значимых различий между генотипами выявлено не было (р=0,07). Сравнительный анализ изменений ДАД между генотипическими группами не выявил достоверных различий как для полиморфизма C3435T, так и для C1236T. Полученные данные свидетельствуют о влиянии C3435T на антигипертензивный эффект лозартана, что может быть связано с изменением его фармакокинетических параметров. 
Выводы: Данное исследование выявило, что гипотензивный ответ на лозартан зависит от генетического полиморфизма C3435T гена ABCB1, и пациенты с артериальной гипертензией, являющиеся носителями аллеля ABCB1 3435 (СТ/TT), могут демонстрировать более выраженный ответ на терапию лозартаном.

Для цитирования: Шелехова Т.В., Рута А.В., Лучинина Е.В., Бонцевич Р.А., Зайцева М.Р., Леванов А.Н., Чередникова П.А., Лучинин Е.А. Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами гена транспортера ABCB1 и ответом на терапию лозартаном у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией. Фарматека. 2026;33(1):16-24. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.1.16-24

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования – Т.В. Шелехова, А.В. Рута. Сбор и обработка материала – А.В. Рута, М.Р. Зайцева. Статистическая обработка данных – П.А. Череднякова, Е.А. Лучинин. Написание текста – Е.В. Лучинина, А.Н. Леванов. Редактирование – Т.В. Шелехова, Р.А. Бонцевич.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование одобрено комитетом по этике, протокол №6 от 02.12.2025.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Введение

Транспортный белок P-гликопротеин, который играет ключевую роль в выведении различных лекарственных средств (ЛС) из клеток организма, кодируется геном ABCB1 [1–3]. P-гликопротеин представляет собой трансмембранный белок, обладающий уникальными структурно-функциональными характеристиками, которые определяют его роль в регуляции переноса липофильных соединений через биологические мембраны. Этот белок экспрессируется в ряде эпителиальных клеток, где он выполняет важную защитную функцию, обеспечивая экскрецию ксенобиотиков. Его наибольшая концентрация отмечается в проксимальных канальцах нефрона, слизистой оболочке кишечника, плацентарной ткани, клетках центральной нервной системы, поджелудочной железе, семенных канальцах и печени, а также в некоторых клетках опухолей, демонстрирующих устойчивость к химиотерапии [4]. Молекулярный механизм действия P-гликопротеина основан на энергозависимом транспорте, осуществляемом за счет гидролиза АТФ, что позволяет ему эффективно выводить из клеток широкий спектр органических соединений. Среди таких веществ выделяются препараты, используемые при лечении различных заболеваний: антигипертензивные средства, ингибиторы протеазы ВИЧ, иммуносупрессанты, антиаритмические агенты и цитостатики. Эти соединения распознаются как субстраты P-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1, что существенно влияет на их фармакокинетику, биодоступность и терапевтический эффект [5–7].

Согласно современным данным научной литературы, P-гликопротеин представляет собой трансмембранный белок с выраженной полиморфной природой, что обусловливает значительное индивидуальное разнообразие его экспрессии и функциональной активности. В настоящее время в геномной базе данных зарегистрировано более 50 однонуклеотидных замен (SNP), локализованных в различных участках гена ABCB1, включая экзоны, интроны и регуляторные области. Эти генетические вариации могут влиять на уровень транскрипции, стабильность мРНК, а также на конформационные свойства и каталитическую эффективность белка, что, в свою очередь, определяет его способность к переносу лекарственных соединений через клеточные мембраны. Наличие множества SNP делает P-гликопротеин объектом интенсивного изучения, поскольку он играет ключевую роль в формировании индивидуальной чувствительности к терапевтическим агентам и может служить предиктором ответа на лечение у пациентов с различными заболеваниями [8, 9]. Генетические вариации в гене ABCB1 способны оказывать влияние на процессы абсорбции и распределения лекарственных средств в тканях организма, что, в свою очередь, может определять эффективность проводимой фармакотерапии [1, 10].

Среди многочисленных полиморфизмов данного гена в научных источниках особое внимание уделяется двум наиболее распространенным SNP: C3435T и C1236T. Полиморфизм C3435T представляет собой замену цитозина на тимин в экзоне 26, тогда как C1236T характеризуется переходом цитозина в тимин в экзоне 12. Установлено, что указанные генетические варианты ассоциированы с изменением клинической эффективности терапии при применении вышеупомянутых лекарственных средств [11–15].

Лозартан – избирательный блокатор рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1), широко применяется в клинической практике для управления артериальной гипертензией и профилактики осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы [16, 17]. Его метаболизм осуществляется преимущественно за счет действия изофермента цитохрома P450 2C9 (CYP2C9), при котором происходит биотрансформация исходного соединения с образованием активного метаболита – E-3174, обладающего выраженной антагонистической активностью по отношению к AT1-рецепторам [18–20].

В исследованиях in vitro Soldner А. и соавт. продемонстрировано, что лозартан является субстратом транспортера ABCB1, тогда как его активный метаболит, ответственный за фармакологические эффекты, не идентифицирован в качестве субстрата данного транспортера [21]. В связи с этим, целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации между распространенными полиморфизмами гена ABCB1 и эффективностью антигипертензивной терапии лозартаном в режиме монотерапии.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе Энгельсской городской клинической больницы № 1. В рамках исследования были отобраны пациенты в возрасте от 22 до 49 лет, у которых впервые была диагностирована эссенциальная артериальная гипертензия. Исключению подлежали лица, ранее находившиеся на антигипертензивной терапии по другим показаниям, а также пациенты с уровнем артериального давления, превышающим 160/100 мм рт. ст., требующие комбинированного лечения несколькими препаратами согласно актуальным клиническим рекомендациям.

Для каждого участника проводился комплекс стандартных лабораторных и инструментальных исследований, включающий определение липидного профиля крови натощак, уровня...

Шелехова Т.В., Рута А.В., Лучинина Е.В., Бонцевич Р.А., Зайцева М.Р., Леванов А.Н., Чередникова П.А., Лучинин Е.А.