Быстрая элиминация мелких конкрементов из средней трети мочеточника: механизмы модуляции сокращения и релаксации гладкой мышечной ткани

Цель исследования: установить молекулярные механизмы, модулирующие быстрый траффик мелких (≤6мм) конкрементов в средней трети мочеточника.
Материал и методы. Исследование носило проспективный характер и включило 21 пациента с быстрой (в течение 24–72 часов) элиминацией конкрементов из средней трети мочеточника на фоне стандартной литокинетической терапии. Анализ функциональной активности рецепторов, модулирующих перистальтику мочеточника, выполнили in vitro на суспензии тромбоцитов. Использовали следующие агонисты: АТФ, АДФ, аденозин, эпинефрин, ангиотензин-2 (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Германия). Оценку агрегации тромбоцитов проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (USA).
Результаты. При элиминации конкрементов в течение первых 24 часов литокинетической терапии выявлена гиперреактивность α2-адренорецептора, ангиотензинового АТ1-рецептора, пуриновых Р2Y- и Р2Х1-рецептора. Данный факт подтверждает возможность усиления сократительной активности мочеточника посредством симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензиновой систем (РАС), а также локального миогенного механизма, связанного с повышением содержания внеклеточного АДФ. Отсроченная на 48–72 часа элиминация конкрементов характеризовалась модуляцией перистальтики мочеточника через α2-адренорецептор вследствие активации САС и через пуриновый P2X1-рецептор, индуцируемый АТФ. Выявленная гиперреактивность P2X1-рецептора может быть связана с необходимостью повышения силы сокращения гладкой мышечной ткани мочеточника в условиях ограниченной активности РАС и сохраняющейся ишемии мочевыводящих путей. Необходимым условием элиминации мелких конкрементов стало поддержание базального уровня релаксации мышечной оболочки мочеточника, что достигалось путем сохранения нормореактивности аденозинового А2А-рецептора.
Заключение. Вариабельность сроков быстрого траффика мелких конкрементов при литокинетической терапии определяется индивидуальными особенностями формирования и регуляции компенсаторных механизмов в процессе нефролитиаза, целью которых является оптимизация процессов сокращения и расслабления мышечной оболочки мочеточника.

Введение

Ситуация с разработкой способов повышения эффективности литокинетической терапии (ЛКТ) при нефролитиазе может оказаться более сложной, чем представляется в настоящее время. Это связано с тем, что отсутствует понимание, почему на фоне стандартной ЛКТ возможна разная скорость траффика конкрементов или даже отсутствует их элиминация на протяжении нескольких недель. В связи с этим следует учитывать несколько причин. Во-первых, нервная регуляция моторики мочеточника под влиянием вегетативной нервной системы характеризуется индивидуальными особенностями пациентов, которые определяются полом, возрастом, выраженностью экспрессии разных типов α-, β-адренорецепторов и М-холинорецепторов [1, 2]. В связи с этим введение α1-адреноблокаторов пациентам может оказаться малоэффективным для элиминации конкрементов: а) при низкой сенситивности α1-адренорецептора или уменьшении секреции норадреналина из пресинаптической части нейромышечного синапса; б) при повышении активности α2-адренорецепторов, провоцирующих сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) и уменьшение просвета мочеточника, что препятствует траффику конкрементов. Во-вторых, при нефролитиазе может существенно изменяться ауторегуляция мышечного тонуса мочеточника, связанная как с растяжением ГМК при прохождении конкрементов, так и со спектром метаболитов, воздействующих на актомиозиновый комплекс [3]. В-третьих, логично предположить, что эффективность элиминации конкрементов зависит от особенностей регуляции перистальтики мочевыводящих путей (МВП) при траффике конкрементов разных размеров. Так, при наличии средних (10–20 мм) и крупных (>20 мм) конкрементов, когда воспроизводится полная обтурация просвета мочеточника, необходимо достигать максимальной релаксации мышечной оболочки мочеточника, тогда как траффик мелких конкрементов (≤6 мм) требует фазного усиления сократительной активности гладкой мышечной ткани МВП. В-четвертых, элиминация конкрементов зависит от эффективности компенсаторных механизмов, направленных на усиление сократительной активности или релаксации мышечной оболочки мочеточника [4]. Становление и модуляция компенсаторных механизмов определяются как локальной (ауто-, паракринная), так и системной гуморальной регуляцией. К наиболее значимым местным регуляторам перистальтики мочеточника следует отнести биологически активные вещества (в т.ч. АТФ, АДФ, аденозин, оксид азота), секретируемые уротелием, ГМК, тромбоцитами, лейкоцитами, поступающие интралюминально в результате секреции интерстициальными клетками мозгового вещества почки, а также при активации юкстагломерулярного аппарата почки [5, 6]. Системная гуморальная регуляция моторики мочеточника связана с активацией САС, возникающей при обструкции просвета МВП [7]. Биологическим маркером данного процесса может быть функциональная активность α2-, β2-, β3-адренорецепторов, для которых адреналин является основным агонистом. В литературе отсутствует информация, касающаяся механизмов регуляции компенсаторными реакциями мышечной оболочки мочеточника в процессе элиминации конкрементов.

Гипотеза. Если элиминация мелких конкрементов связана с нервной и миогенной регуляцией ГМК, то компенсаторные реакции гладкой мышечной ткани мочеточника контролируются сигнальными путями тех рецепторов, на которые воздействуют агонисты, представляющие регуляторные системы. В этом случае исследование активности рецепторов, участвующих в процессах сокращения и расслабления ГМК, позволит приблизиться к пониманию механизмов, обеспечивающих разную скорость траффика конкрементов в МВП при ЛКТ.

Цель исследования – установить молекулярные механизмы, модулирующие быстрый траффик мелких (≤6 мм) конкрементов в средней трети мочеточника.

Материал и методы

Исследование носило проспективный характер и включило 53 пациента с визуализационными признаками наличия мелких конкрементов в средней трети мочеточника. Всем пациентам на этапе госпитализации проведено комплексное клиническое обследование по традиционной схеме, принятой для диагностики нефролитиаза (жалобы, сбор анамнеза, физикальный осмотр, клинико-инструментальные исследования, ультра...

Э.Ф. Баринов, Ю.Ю. Малинин, Х.В. Григорян