Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2023
Генетическая детерминированность тяжелого течения COVID-19
Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, Нальчик, Россия
В обзоре предпринята попытка систематизировать имеющиеся в настоящее время данные о влиянии полиморфных вариантов отдельных генов и/или мутаций отдельных генов на развитие и тяжесть вирусной инфекции. Приведен анализ данных по генетической детерминированности к большей чувствительности к SARS-CoV-2, связанной с рецепторным фенотипом клеток-мишеней, а также с риском развития «цитокинового шторма».
Пандемия COVID-19 остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Несмотря на непрерывное изучение патогенеза и особенностей клинического течения новой коронавирусной инфекции, вызванных разными вариантами вируса, многие механизмы взаимодействия вируса SARS-CoV-2 и организма человека остаются нераскрытыми. Одна из проблем клинической практики – тяжелое течение, осложнения и смертельные исходы COVID-19 у лиц без сопутствующей патологии, что во многих случаях может быть объяснено генетической детерминированностью тяжелого течения заболевания [1]. С учетом принципов персонифицированной медицины для достижения положительного исхода инфекционного процесса COVID-19 необходимо учитывать генетические особенности в процессе лечения каждого пациента. Для понимания роли и анализа основных факторов, влияющих на патогенез заболевания, следует собрать базу первичных данных, которая крайне разнообразна из-за наличия различных мутантных штаммов SARS-CoV-2 и особенностей течения COVID-19 инфекции в разных странах [2, 3]. В связи со сложностью и многогранностью задач нами была предпринята попытка вычленить роль различных генов в зависимости от фазы размножения вируса в макроорганизме.
На первом этапе инфицирование макроорганизма вирусом определяет его связь с рецепторами, что опосредует его быстрое проникновение в клетки-мишени и уход от иммунных механизмов [3].
Рецепторные особенности индивидуальной восприимчивости к SARS-CoV-2
Вирус SARS-CoV-2 обладает способностью связываться с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (ACE2) клеток хозяина, что позволяет ему проникать в клетку [4]. Рецептор ACE2 играет важную роль в развитии и течении таких заболеваний, как артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, болезни легких и диабет [5]. После связывания SARS-CoV-2 с ACE2 экспрессия рецептора увеличивается в течение 12 ч и остается высокой в течение 48 ч [6, 7]. Связанный с вирусными белками рецептор ACE2 теряет свою функциональность в организме.
Известно несколько генетических вариантов ACE2, которые могут оказывать влияние на клиническое течение и исходы COVID-19. Изменение транскрипционной активности белка в интронной зоне гена ACE2 – rs2285666 влияет на способность связываться с S-белком вируса, следовательно, определяет восприимчивость к вирусной инфекции [1, 4, 8]. Ген ACE2 расположен на Х-хромосоме, что может способствовать гендерным отличиям [9]. У мужчин экспрессия ACE2 выше, чем у женщин, что, возможно, вызывает более тяжелое течение новой коронавирусной инфекции у пациентов мужского пола.
Проведено исследование влияния на клиническое течение COVID-19 полиморфизмов ACE (rs2106809, rs2285666). Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизмов генов ACE2 rs2106809 и rs2285666 было одинаковым во всех группах вне зависимости от тяжести заболевания для обоих полов [7]. Таким образом, тяжесть новой коронавирусной инфекции, скорее всего, связана с дальнейшими этапами вирусной репродукции.
Гены-кандидаты, влияющие на процесс проникновения вируса в клетки
После связывания вируса с рецепторами ACE2 есть 2 возможных механизма проникновения SARS-CoV-2 в клетку. Первый механизм связан с разрушением S-белка вируса мембран-связанными сериновыми протеазами TMPRSS2 и FURIN для обеспечения возможности вхождения вируса в клетку [10, 11]. Протеазы расщепляют белок S на разных участках: TMPRSS2 в С2-сайте и FURIN на С1/С2-сайте [11]. Второй механизм проникновения SARS-CoV-2 в клетку связан с расщеплением самого рецептора ACE2, который может стимулировать поглощение коронавируса клеткой хозяина [12]. Важность TMPRSS2 в инфекционном процессе подтверждается исследованием на модельных животных, когда дефицит протеазы TMPRSS2 в клетках дыхательных путей приводил к снижению тяжести течения COVID-19 [13]. Многие исследователи подтверждают отсутствие различий в уровнях экспрессии генов ACE2 и TMPRSS2 среди женщин и мужчин [9]. На индивидуальные различия в восприимчивости к SARS-CoV-2 могут влиять варианты в генах-кандидатах, которые изменяют структуру и/или экспрессию белка. Кроме того, экспрессия генов может зависеть от метилирования их промоторных областей [1].
