Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2023
Однонуклеотидные полиморфизмы генов Тоll-подобных рецепторов, ассоциированные с риском развития туберкулеза и другими заболеваниями нижних дыхательных путей
1) Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия;
2) Московский физико-технический институт, Москва, Россия
Семейство Toll-подобных рецепторов (TLR) играет важную роль в распознавании патогенов, контроле и регуляции воспаления. Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах TLR могут нарушать функционирование некоторых сигнальных путей, что повышает риск возникновения инфекционных заболеваний и может приводить к повышенному риску осложнений других бронхолегочных патологий. Представлен обзор исследований связи ОНП в генах TLR с заболеваниями нижних дыхательных путей, проведенный в соответствии с протоколом PRISMA-ScR. Оценивали объем проведенных исследований, представленность субпопуляций и географических регионов, а также факторы риска и тяжесть течения инфекционных заболеваний у носителей аллелей риска.
Toll-подобные рецепторы являются основными компонентами врожденной иммунной системы. Семейство Toll-подобных рецепторов (toll-like receptor – TLR) является группой трансмембранных белков, которые распознают структурные компоненты патогенов и активируют провоспалительные факторы. Экзогенные и эндогенные молекулярные комплексы, которые распознают Toll-подобные рецепторы, запускают сигнальный каскад, регулирующий иммунный ответ.
Toll-подобные рецепторы патоген-специфичны, то есть в результате взаимодействия белка с патогеном генерируется сигнал, указывающий, какой ответ иммунной системы необходим для борьбы с конкретным возбудителем. Рецепторы связывают врожденный иммунитет с адаптивным, регулируя активацию антигенпрезентирующих клеток и цитокинов. Сигналы, передаваемые белками TLR, могут напрямую регулировать активацию, рост, дифференцировку, развитие и функционирование Т-клеток [1].
При заболеваниях нижних дыхательных путей бактерии являются ведущим фактором развития тяжелых клинических состояний. Иммунная система может активировать врожденные механизмы защиты, включая передачу сигналов при помощи TLR [2, 3]. Гены TLR экспрессируются в иммунных клетках, фибробластах и эпителиальных клетках, таких как пневмоциты II типа, экспрессирующие ангиотензин-конвертирующий фермент 2. Существует предположение, что белки TLR2, -4, -3, -7, -8 и -9 могут быть рецепторами для распознавания инфекции SARS-CoV-2 [1].
Первым изученным геном семейства TLR является TLR4. Функция рецептора TLR4 – распознавание липополисахарида на поверхности бактерий и последующая передача сигнала на внутриклеточный трансдуктор TIRAP/Mal, который влияет на высвобождение цитокинов, а также на восприимчивость и течение тяжелых внутрибольничных инфекций в разных популяциях [4].
TLR1 участвует в индукции мукозального иммунитета и IgA-опосредованных ответов при возникновении бактериальных инфекций [5, 6]. В исследованиях однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), связанных с легочным туберкулезом (ТБ), наиболее часто встречаются полиморфизмы гена TLR2. TLR3, используя TIR-домен, содержащий адаптер-индуцирующий интерферон-β (TRIF), активирует нисходящий сигнальный путь NF-κB. Таким образом повышается уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и IFN I типа [7]. TLR5 участвует в различных физиологических процессах, не связанных с ответом на инфицирование, в частности процессах, ассоциированных с развитием рака молочной железы, возникновением резистентности к инсулину, поддержанием гомеостаза кишечника и легких [8–12].
Данные о структуре белков TLR и их сигнальных комплексах существенно расширились за последние несколько лет [13, 14]. Обнаружена ассоциация нескольких ОНП в TLR6 с пониженным ответом IL-6 на стимуляцию липопептидом [15]. Известно, что TLR7 и TLR8 реагируют на синтетические имидазохинолиновые противовирусные соединения [16]. Показана связь экспрессии TLR9 с ответами альвеолярных макрофагов на респи...
