Роль вируса папилломы человека возможно высокого канцерогенного риска в развитии злокачественной патологии шейки матки: систематический обзор и метаанализ

Цель исследования. Изучение распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ) возможно высокого канцерогенного риска (возможно ВКР) и его вклада в развитие злокачественных новообразований шейки матки с оценкой достоверности получаемых данных в зависимости от используемых диагностических подходов.
Материалы и методы. Поиск выполняли в базах данных MEDLINE (PubMed), «КиберЛенинка», eLibrary (глубина поиска – 21 год). Всего проанализировано более 400 статей на русском, английском, немецком языках. Статистическая обработка результатов и визуализация данных выполнены в среде R.
Результаты. Установлено, что доля ВПЧ возможно ВКР от всех ВПЧ-положительных результатов среди условно-здоровых женщин (n = 20 989) составляет 14% (95% ДИ 9–20), в группе с цитологическим заключением LSIL и ASCUS (n = 2785) – 20% (95% ДИ 13–29). Среди пациенток с цитологическим заключением HSIL и «рак шейки матки» (n = 6316) частота выявления ВПЧ вероятно/возможно ВКР 26, 53, 66, 67 68, 70, 73, 82 типов составляет суммарно 6% (95% ДИ 3–16). При одновременном использовании разных диагностических подходов, позволяющих исключить ложноотрицательные результаты, число ВПЧ-отрицательных случаев рака шейки матки составляет 1% (95% ДИ 0–2). Сопоставимый уровень типоспецифической трансформирующей активности ВПЧ ВКР и возможно ВКР указывает, что ВПЧ возможно ВКР может быть единственным прогностическим фактором развития рака шейки матки.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о необходимости рекомендовать включение ВПЧ возможно ВКР в эпидемиологический мониторинг и скрининговые программы злокачественной патологии шейки матки.

Папилломавирусная инфекция является одной из самых распространенных в мире среди инфекций, передаваемых половым путем. На сегодняшний день известно более 200 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) [1].

ВПЧ является основным этиологическим агентом рака шейки матки (РШМ) благодаря своей способности инициировать различные пролиферативные процессы в клетках плоского и железистого эпителия, в особенности в области зоны трансформации. Этот факт неоднократно подтвержден многочисленными молекулярно-биологическими исследованиями и эпидемиологическими данными. В целом к ВПЧ-ассоциированным ракам относят до 99,7% всех случаев РШМ [2–4], оставшиеся по различным данным 0,3–0,7% истинных ВПЧ-отрицательных случаев злокачественной патологии вызваны генетически-обусловленными либо иными факторами [3, 4].

Основываясь на эпидемиологических и биологических данных, в 2012 г. ВОЗ предложила разделение ВПЧ на группы по их трансформирующей активности [5].

К группе 1 отнесены 12 типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), они определены как типы, канцерогенные для человека (carcinogenic to humans) и выявляются примерно в 96,5% всех случаев РШМ в мире. При этом около 70% случаев PШМ связаны с ВПЧ 16 и 18 типов и еще около 20% – с типами 31, 33, 35, 45, 52 и 58 [4]. Канцерогенные типы ВПЧ могут являться причиной рака влагалища, вульвы, полового члена, анального канала/прямой кишки и ротоглотки, а также, по некоторым данным, немелкоклеточного рака легких [6, 7].

К группе 2А – вероятно канцерогенных для человека (probably carcinogenic to humans) – отнесен 68 тип ВПЧ. Группу 2В – возможно канцерогенных для человека (possibly carcinogenic to humans) – составляют 7 типов ВПЧ: 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82. Они менее распространены в популяции, однако могут являться единственной этиологической причиной ВПЧ-ассоциированного РШМ (≤ 1% на каждый) [8]. Еще 5 типов ВПЧ (30, 34, 69, 85, 97) отнесены к возможно канцерогенным для человека (possibly carcinogenic to humans) на основании их филогенетического родства с типами с достаточным или ограниченным доказательством канцерогенности для человека [4]. Поскольку в научной литературе продолжается широкое использование принятых ранее названий, а состав типов по группам не содержит противоречий, здесь и далее типы, входящие в группу 1, будут именоваться «ВПЧ высокого канцерогенного риска» (ВПЧ ВКР), группу 2А – «ВПЧ вероятно высокого канцерогенного риска» (ВПЧ вероятно ВКР), группу 2В – «ВПЧ возможно высокого канцерогенного риска» (ВПЧ возможно ВКР).

Суммарная распространенность 8 наиболее часто встречающихся типов ВПЧ вероятно и возможно ВКР (26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82) при РШМ составляет около 3% [4, 8]. Это означает, что данные типы ВПЧ могут ежегодно вызывать около 15 000 новых случаев РШМ и 7000 смертей [9].

Общеизвестными являются сведения о различии в распространенности разных типов ВПЧ в разнообразных этникогеографических областях. Так, в среднем частота встречаемости в зависимости от региона, в котором проводилась выборка, варьирует от 5 до 41,6%, и коррелирует с социально-экономическими, поведенческими, медицинскими и другими стандартами данной территории [10, 11].

Цель исследования – изучение распространенности ВПЧ возможно ВКР и его вклада в развитие злокачественных новообразований шейки матки с оценкой достоверности получаемых данных в зависимости от используемых диагностических подходов.

Материалы и методы

Поиск выполняли в базах данных MEDLINE (PubMed), «КиберЛенинка» и eLibrary, по ключевым словам, на русском и английском языках: ВПЧ, ВПЧ возможно ВКР, РШМ, ВПЧ-отрицательный РШМ, ВПЧ 26 типа, ВПЧ 53 типа, ВПЧ 66 типа, ВПЧ 67 типа, ВПЧ 70 типа, ВПЧ 73 типа, ВПЧ 82 типа. В ходе работы проанализировано более 400 статей на русском, английском и немецком языках (глубина поиска – 21 год). Критериями исключения работ из анализа были отсутствие указания точного количества выявленных типов ВПЧ; проведение ВПЧ-тестирования с помощью наборов реагентов, не дифференцирующих ВПЧ по типам или дифференцирующих ограниченное количество типов; отсутствие информации о количестве полученных отрицательных образцов в исследовании.

Проанализированы представленные авторами данные по распространенности ВПЧ различного канцерогенного риска, вкладу 25 типов ВПЧ (суммарно и по отдельности) в развитие злокачественной патологии шейки матки.

Статистическую неоднородность исследований оценивали с помощью индекса гетерогенности (I2) и Q-критерия Кохрена (Cochran’s Q test). При этом анализируемые группы считали гетерогенными при I2 > 50% и p-значения для Q-критерия Кохрена < 0,1. При высокой гетерогенности была использована модель случайных эффектов, при низкой – фиксированных [12]. Исследования, вносящие гетерогенность в общий эффект, были дополнительно оценены с помощью расстояния Кука и стандартизованного отклонения от суммарного эффекта [13]. Статистическая обработка результатов и визуализация данных выполнены в среде R [14].

Результаты

Виноградова Н.А., Домонова Э.А., Винокуров М.А., Попова А.А.