Клинико-патогенетические аспекты кишечного воспаления у больных аксиальным спондилоартритом, ассоциированным с болезнью Крона

Аннотация. Коморбидность аксиального спондилоартрита (АксСпА) и болезни Крона (БК) обусловлена общими механизмами в рамках концепции нарушения кишечно-сосудистого барьера. При этом роль неинвазивных маркеров в оценке взаимосвязи кишечного воспаления и эндотелиальной дисфункции при данном сочетании требует уточнения.
Цель – изучить значение фекальных маркеров воспаления и проницаемости при АксСпА, БК и их сочетании.
Материал и методы. Обследованы 78 пациентов: 22 с сочетанием АксСпА и БК (группа А), 29 с изолированным АксСпА (группа Б) и 27 с изолированной БК (группа В). Методом иммуноферментного анализа у участников определяли концентрации фекального кальпротектина (ФК), зонулина, эозинофильного нейротоксина, сывороточного гиалуронана и синдекана-1. Состояние эндотелиального гликокаликса (ЭГк) и микроциркуляции оценивалось методом темнопольной микроскопии. Статистический анализ был дополнен построением графов связей (системная реконструкция).
Результаты. Уровень ФК оказался значимо выше в группах А и В по сравнению с группой Б (p = 0,013). В группе А была выявлена корреляция содержания ФК с маркерами истончения ЭГк и снижением перфузии. Системная реконструкция определила ФК как системообразующий показатель во всех группах. Общими коррелятами уровня ФК выступали системное воспаление и нарушения микроциркуляции (истончение ЭГк, снижения числа капилляров). Связь кишечного воспаления с функциональным статусом характерна для обеих форм АксСпА, однако при БК-ассоциированном варианте установлена уникальная прямая связь ФК с уровнем зонулина и наличием синдесмофитов, что отличает этот фенотип от изолированного АксСпА.
Заключение. ФК выступает интегральным маркером, отражающим локальное воспаление кишки и системную дисфункцию ЭГк. Результаты исследования подтверждают роль кишечно-сосудистого барьера в патогенезе коморбидности. Дисфункция кишечно-сосудистого барьера имеет ключевое значение при БК-ассоциированном АксСпА. Комплексная оценка биомаркеров перспективна для фенотипирования и персонализации терапии соответствующих пациентов.

ВВЕДЕНИЕ

Аксиальный спондилоартрит (АксСпА) – системное воспалительное заболевание опорно-двигательного аппарата с преимущественным поражением крестцово-подвздошных суставов и позвоночника. Согласно классификации Международного общества по изучению спондилоартритов (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS), АксСпА включает как рентгенологически доказанный анкилозирующий спондилит, так и ранние формы аксиального спондилоартрита. Распространенность АксСпА в популяции варьирует в зависимости от региона и этнической принадлежности с явным преобладанием среди носителей антигена HLA-B27 [1, 2].

Ассоциация АксСпА с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) представляет важный клинический и патогенетический феномен. Согласно данным метаанализов, АксСпА существенно чаще ассоциирован с болезнью Крона (БК) по сравнению с язвенным колитом [3, 4]. Сочетанное течение АксСпА и БК определяет повышенное функциональное бремя, задержку диагностики, формирование тяжелых осложнений и снижение качества жизни пациентов. При этом кишечное воспаление при БК-ассоциированном АксСпА может носить малосимптомный характер, что требует активного скрининга и разработки надежных биомаркеров для ранней его идентификации.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что кишечное воспаление не является случайным сопутствующим процессом, но активно участвует в патогенезе АксСпА. При эндоскопическом исследовании признаки воспаления кишечника (видимое воспаление слизистой оболочки, язвы) выявляются у 30–44% пациентов с АксСпА, а при гистоморфологическом анализе биоптатов – у 70% больных даже при отсутствии клинических симптомов ВЗК [5]. Фекальный кальпротектин (ФК), который служит неинвазивным маркером активности кишечного воспаления, коррелирует как с эндоскопической степенью воспаления, так и с активностью суставного синдрома при АксСпА. Более того, степень выраженности кишечного воспаления, оцениваемая по эндоскопическим и гистологическим находкам, связана с объемом воспаления в крестцово-подвздошных суставах и степенью функционального ограничения [6, 7].

Субклиническое кишечное воспаление при АксСпА выступает потенциальным предиктором развития БК. Так, продольные исследования свидетельствуют, что у пациентов с АксСпА риск манифестации БК в течение 5 лет составляет 1,5%, предикторами которого являются повышенный уровень ФК (> 200 мкг/г) и гистологические признаки воспаления при биопсии толстой кишки [8]. Это указывает на то, что кишечное воспаление может рассматриваться как переходное состояние между изолированным АксСпА и БК-ассоциированным спондилоартритом. Такая прогностическая роль кишечного воспаления имеет прямое клиническое значение, обосновывая необходимость изучения значимости мониторинга ФК и периодических эндоскопических обследований у пациентов с АксСпА, особенно при наличии генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском БК (NOD2/CARD15, IL-23R) [9].

Традиционное понимание патогенетической оси «кишечник–суставы» в контексте спондилоартритов и ВЗК в последние годы дополнилось концепцией «кишечно-сосудистый барьер», интегрирующей эпителий кишечника и эндотелий микрососудов. При БК выявляется комплексное нарушение функции как кишечного эпителиального барьера (за счет разрушения плотных контактов, включающих белки семейства клаудинов и zonula occludens), так и эндотелиального гликокаликса (ЭГк) – защитного слоя на поверхности эндотелия, обеспечивающего целостность сосудистой стенки и селективную проницаемость для воды, ионов, молекул и клеток [4, 10].

Повышенные концентрации фекального зонулина (ФЗ), маркера дисфункции плотных контактов кишечного эпителия, обнаруживаются при БК и коррелируют как с активностью кишечного воспаления, так и с объемом кишечной проницаемости [10]. Хронологическое развитие нарушения кишечного барьера предшествует манифестации кишечного воспаления и может служить ранним предвестником заболевания. Установлено, что при спондилоартритах и ВЗК ЭГк претерпевает патологические изменения (измеряемые показателями Perfused Boundary Region – PBR), сопровождающие увеличение маркеров кишечного воспаления и активности суставного синдрома [11, 12].

Патофизиологический механизм дисфункции кишечно-сосудистого барьера при коморбидности АксСпА и БК предполагает, что исходное нарушение кишечного эпителиального барьера (обусловленное генетическими факторами, дисбиозом, дефектами врожденного иммунитета) вызывает повышенную транслокацию бактериальных антигенов, что, в свою очередь, активирует локальное и системное воспаление и повреждает эндотелиальный гликокаликс. Такие изменения определяют развитие эндотелиальной дисфункции, повышение сосудистой проницаемости и миграцию аутореактивных лимфоцитов в ткани суставов, позвоночника и энтезисов, где они инициируют местное воспаление и костную деструкцию [13].

Учитывая недостаточное понимание роли кишечного воспаления как маркера дифференциальной диагностики БК при АксСпА и отсутствие комплексных данных о его взаимосвязи с па...

Давыдов Д.А., Марченко В.Н., Щукина О.Б., Фомин Б.Ф., Качанова Т.Л., Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Рубинштейн А.А., Лозовая Т.А.