Роль генетических факторов в развитии остеопороза у женщин в постменопаузе

Аннотация. В статье представлены результаты одномоментного исследования, посвященного оценке вклада однонуклеотидных полиморфизмов в развитие остеопороза (ОП) у женщин в постменопаузе.
Цель – оценить частоту выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов-кандидатов ОП и их вклад в формирование этого заболевания у женщин в постменопаузе.
Материал и методы. В исследовании приняли участие 78 пациенток в постменопаузе: 1-я группа – 41 пациентка с ОП; 2-я группа – 37 женщин, не соответствовавших критериям установления этого диагноза. У всех участниц оценивались однонуклеотидные полиморфизмы генов IL6, RANKL, COL1A1, VDR методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. По основным клиническим характеристикам пациентки с ОП имели более низкие значения антропометрических параметров (массы тела, окружности талии и бедер), более ранний возраст наступления менопаузы, значимо чаще имели в анамнезе как остеопорозные, так и любые другие переломы. Женщины без ОП значимо чаще страдали ожирением и чаще применяли блокаторы медленных кальциевых каналов. В ходе исследования не было выявлено статистически значимых межгрупповых различий в частоте выявления полиморфных вариантов генотипов. Построена двухлокусная модель, включающая полиморфизмы rs9594759 гена RANKL и rs1107946 гена COL1A1; ее чувствительность составила 60%, специфичность – 71%. Наиболее весомый вклад в развитие ОП вносят полиморфизмы rs9594759 гена RANKL и rs1800012 гена COL1A1, а также ассоциация полиморфизмов rs1107946 гена COL1A1 и rs9594759 гена RANKL.
Заключение. Мультилокусный анализ и прогностическая модель, основанные на комбинации различных полиморфных генов, могут позволить оценить риск развития ОП у пациенток в постменопаузе.

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз (ОП) – широко распространенное метаболическое заболевание, характеризующееся снижением минеральной плотности костей и повышением риска переломов [1]. Согласно результатам глобального метаанализа, охватившего 86 исследований с общим размером выборки 103 334 579 человек в возрасте от 15 до 105 лет, распространенность ОП в мире составляет 18,3% [2]. В России оценочная частота больных ОП превышает 16 млн [3]. Это заболевание представляет собой серьезную медико-социальную проблему, особенно среди пожилого населения, так как остео­порозные переломы существенно снижают качество жизни и увеличивают смертность [1].

Хотя ключевыми предпосылками развития ОП традиционно считаются возраст, гормональные изменения, недостаток физической активности, дефицит кальция и витамина D, в последние годы все больше внимания уделяется роли генетических и эпигенетических факторов в патогенезе этого заболевания [4–7].

Генетические исследования выявили множество полиморфизмов, ассоциированных с развитием ОП и осложняющих его переломов [8–10]. Среди наиболее изученных генов – ген рецептора витамина D (VDR) [11–17], ген коллагена типа I (COL1A1) [18–20], гены рецепторов эстрогена (ESR1 и ESR2) [21, 22], а также гены белков, участвующих в регуляции костного метаболизма, такие как ген остеопротегерина (OPG) [23–25], ген лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL) [26–28] и ген белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности 5 (LRP5) [29–31]. Кроме того, важную роль в формировании ОП играют гены, участвующие в иммунном воспалении: в частности, ген IL6, кодирующий интерлейкин 6 (ИЛ-6), выступает ключевым фактором, воздействующим на метаболизм костной ткани [32–34]. Полиморфизмы этих генов влияют на экспрессию и функцию белков, регулирующих процессы ремоделирования костной ткани, что в итоге определяет индивидуальный риск развития ОП.

Например, полиморфизмы гена VDR определяют реализацию эффектов витамина D3, влияя на активность всасывания кальция и обмен фосфатов [35]. Вариации в гене COL1A1 определяют структуру синтезируемого коллагена костной ткани, и ряд соответствующих полиморфизмов ассоциирован с возникновением ОП [18]. Полиморфизмы гена RANKL приводят к дисбалансу между остеогенезом и резорбцией костной ткани [26].

Несмотря на все вышеперечисленное, доказательства связи между полиморфными вариантами этих генов и формированием ОП переломов остаются недостаточно изученными. Моделирование межгенных взаимодействий позволит разработать персонализированные подходы к профилактике и лечению ОП, учитывающие индивидуальные генетические особенности. Однако большинство исследований ограничено анализом отдельных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), тогда как межгенные взаимодействия и неравновесное сцепление (LD) могут искажать получаемые результаты. Современные подходы, такие как многофакторный анализ (MDR) и энтропийное моделирование, позволяют выявлять сложные генетические модели, но требуют строгого дизайна и достаточного объема выборки. Настоящее исследование направлено на уточнение роли SNP в развитии ОП с учетом строгой гомогенизации выборки, анализа LD и современных статистических методов.

Цель исследования – оценить частоту выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов, регулирующих метаболизм костной ткани и их вклад в формирование ОП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В период с октября 2023 по июль 2024 г. проведено одномоментное исследование, включившее 78 женщин, находящихся в постменопаузе и обратившихся на амбулаторный прием кардиолога в поликлинику Института высокотемпературной электрохимии Уральского отделения РАН г. Екатеринбурга. Медиана возраста женщин составила 67 (65–70) лет. Все они постоянно проживали в Свердловской области, а на момент участия в исследовании – не менее одного года в г. Екатеринбурге.

В 1-ю группу исследования вошла 41 пациентка с установленным диагнозом ОП, во 2-ю (контрольную) группу – 37 женщин без ОП. Диагноз ОП устанавливался в соответствии с критериями, указанными в действующих клинических рекомендациях (T-score ≤-2,5 в шейке бедренной кости и/или поясничных позвонках по данным двухэнергетической рентгеноденситометрии, высокая индивидуальная 10-летняя вероятность основных патологических переломов FRAX, наличие патологических переломов крупных костей скелета) [36].

Критерии включения в исследование: продолжительность периода постменопаузы не менее 5 лет, наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: психические и когнитивные расстройства, затрудняющие контакт пациента с окружающими, скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин./1,73 м2, потребность в постороннем уходе, системные заболевания соединительной ткани, применение системных глюкокортикоидов ≥ 3 мес. в анамнезе, проведение пациенту противоопухолевой терапии, активные бактериальные или вирусные инфекции, язвенная болезнь желудка / двенадцатиперстной кишки в активной фазе, отказ от...

Вихарева А.А., Шамбатов М.А., Испавская К.С., Пашкина И.А., Изможерова Н.В., Кудрявцева Е.В., Зорников Д.Л., Попов А.А., Косташ В.А.